175263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás nitrogénvegyületek előállítására
37 175263 38 28,5 g l-acetamido-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután 800ml 10%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal készített oldatát 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd vízzel és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Termékként 3-(4’-fluor-4- -bifenilil)-butilamint kapunk, e vegyidet hidrokloridjának olvadáspontja 222-224 °C. Termelés 73%. 45. példa 46. példa 37,3 g l-ftálimido-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-butánt 400 ml 10%-os vizes sósavban 6 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután bepároljuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Termékként 3-(4’-fluor-4-bifenilil)- butil-amint kapunk: e vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 222-224 °C. Termelés 82%. 47. példa 3,55 g l-ftálimido-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután és 1,25 ml 80%-os hidrazin-hidrát 40 ml metanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez azután vizet adunk, amikor is a képződött l-(3,4-dihidro-4-oxo-l -ftálazinilamino)- 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután kiválik a reakcióelegyből, op.: 150—168 °C. Termelés 81%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő ftálimid hidrazinolízise útján az alábbi vegyületet: 1 1 -(3,4-dihidro-4-oxo-1 -ftálazinilamino-3- -(4’-klór-4-bifenilil)-bután, op.: 195 °C. 48. példa 38,95 g l-ftálimido-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt és 12,2 ml 80%-os hidrazin-hidrátot 400 ml etanolban keverés közben 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, az elegyet lehűtjük és leszűrjük, a kapott l-(3,4-dihidro-4-oxo-1 -ftalazinil-amino)-3--(4’-klór-4-bifenilil)-butánt (op.: 195 °C 450 ml etanol és 450 ml 37%-os sósav elegyében oldjuk, majd 30 percig forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal feldolgozzuk és így 3-(4’-klór-4-bifenilil)-butilamint kapunk, amelynek hidrokloridja 256—259 °C-on olvad. Termelés 76%. 49. példa a) l-Acetamido-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánból lítium-alumínium-hidriddel, az 1. példában leírt módon történő redukálás útján l-etilamino-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt kapunk. b) Az l-etilamino-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt a 42. példában leírt módon acetilezzük és így 1-(N-etil-acetamido)-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt kapunk. c) Az 1 -(N-etil-acetamido)-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt az 1. példában leírt módon lítium-alumínium-hidriddel redukálunk és így 1 -dietilamino-3-(4’-klór-4-bifenilil)-butánt kapunk, amely 42-44 °C-on olvad. Termelés 72%. 50. példa 2,82 g l-acetamido-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3- -ol, 0,1 g p-toluolszulfonsav és 70 ml toluol elegyét 2 óra hosszat forraljuk vízleválasztóval felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és így 1-acetamido-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-2-butént kapunk, op.: 174- —176°C. Termelés 84%. A következő példákban az (I) általános képletű aminokat vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját szemléltetjük. A) példa Tabletták előállítása 1 kg 3-(4’-klór-4-bifenilil)-butilamin-tartarát, 4 kg tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) példa Drazsék előállítása Az A) példában leírt módon, az ott megadott anyagokból tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos módon egy cukorból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezékből álló bevonattal vonjuk be. C) példa Kapszulák előállítása 5 kg 3-(4’-fluor-4-bifenilil)-butilamin-hidrokloridot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy egy-egy kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmazzon. Ugyanilyen módon készítünk tablettákat, drazsékat és kapszulákat más (1) általános képletű hatóanyagnak és/vagy ilyen hatóanyagok fiziológiai szempontból ártalmatlan sóinak hatóanyagként történő felhasználásával is. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új aralifás nitrogénvegyületek R-A—Z (I) — e képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
