175263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás nitrogénvegyületek előállítására
21 175263 22 tánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak említhetők. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt j esetben a sóikból, valamely erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal való kezelés útján szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria-centrumot tartalmazhatnak. Ilyen io esetekben a vegyületek rendszerint racém alakban képződnek. A kapott racemátokat önmagukban ismert mechanikai vagy kémiai módszerekkel az optikai antipódokra választhatjuk szét. A racém elegyekből előnyösen valamely optikailag aktív re- 15 zolválószerrel való reagáltatás útján diasztereomereket képezünk. Rezoválószerként például optikailag aktív savak, mint D- vagy L-borkősav, D- vagy L-diacetil-borkősav, D- vagy L-dibenzoil-borkősav, D- vagy L-mandulasav, D- vagy L-almasav, D- vagy 20 L-tejsav, vagy pedig a különféle optikailag aktív kámforszulfonsavak, például béta-kámforszulfonsav alkalmazhatók. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket természetesen úgy is előállíthatjuk a fen- 25 tebb leírt módszerekkel, hogy az eljárás kiindulási anyagául már optikailag aktív vegyületeket alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik szilárd, fo- 30 lyékony észter vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal való összekeverés útján ember- és állatgyógyászati készítményekké is alakíthatók. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális 35 vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és nem lépnek reakcióba a hatóanyagokkal. Az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin vagy kolesz- 40 térin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira főként tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira pedig oldatok, különösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi al- 45 kalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az (I) általános képletű új hatóanyagok vagy sóik liofilizálhatók is, az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására alkalmasak. Az előállított gyógyszerkészít- 50 ményeket sterilizálhatjuk is és/vagy segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffer-anyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy illatosítószereket is adhatunk 55 hozzájuk. A készítmények kívánt esetben egy- vagy többféle további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. Az új vegyületeket általában a már ismert és kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátló gyógyszerekhez hasonló módon alkalmazzuk a gyógyászatban, előnyösen körülbelül 10 mg és 1000 mg közötti, különösen 30 mg és 300 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmazó adagolási egységekben. Az új hatóanyagok napi adagja elő- 65 nyösen körülbelül 0,2—20 mg/kg lehet, a kezelendő ember vagy állat testsúlyára számítva. Az adott esetben alkalmazandó adagolás azonban különböző tényezőktől például az alkalmazott vegyület hatás-erősségétől, a kezelendő ember vagy állat korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálási módjától, a beadás időpontjából és módjától, a szervezet általi kiválasztás sebességétől, az esetleg egyidejűleg alkalmazott más gyógyszerektől és a megbetegedés súlyosságától is függ. Az új hatóanyagok legelőnyösebben orális úton kerülhetnek beadásra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban olyan vegyületek előállítási módját ismertetjük részletesen, amelyek különösen előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként gyógyszerkészítményekben. A példákban említett „szokásos módon történő feldolgozás” alatt a következő eljárás értendő: a kapott reakcióelegyet vagy nyers terméket a szükséghez képest víz vagy bázisos vegyületek esetében híg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után valamely szerves, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és az így kapott terméket kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Bázisos termékek esetében a tisztítás történhet valamely savaddíciós só kristályosítása útján is. 1. példa 7,6 g lítium-alumíniumrhidridet 250 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 23,9 g 3-(p-bifenilil)-butiramid- op.: 156—158 °C, előállítható bifenilből Friedel-Crafts-acetilezéssel, majd a kapott 4-acetil-bifenil (op.: 118—120 °C) bróm-ecetsav-etilészterrel és cinkkel reagáltatjuk, az így keletkezett 3-(p-bifenílíl)-3-hidroxí-vajsav-etilésztert (op.: 55—56 °C— hidrogén-jodid és ecetsav elegyével kezeljük, a kapott 3-(p-bifenüil)-vajsavat (op.: 118—120 °C) tionil-kloriddal való reagáltatás útján a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt ammóniával reagáltatjuk — 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és hűtés közben előbb etil-acetátot, majd 32%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, 3-(p-bifenilil)-butilamin kapunk, amelynek hidrokloridja 226-228 °C-on olvad. Termelés 72%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő amidok kiindulási anyagként való felhasználásával az alább felsorolt további hasonló aminokat is: 2- (4’-fluor-4-bifenilil)-propilamin, dl-malát op.: 157-159 °C, 3- (2’-fluor-4-bifenilü)-butilamin, dl-malát, op.: 156-158 °C, 11
