175238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteolitikus új tienil-prosztaglandin-származékok előállítására
15 175238 16 O-CQ-OC-), 5,4-5,7 multiplett, 2 olefines H, 7^ 'lA 3 tiofén-H. 7,2-7,4 multiplett, J 5 6. példa a) 2-Oxa-3-hidroxi-6- [3-tetrahidropiraniloxi4-(3- 10 t ieniloxi)-l-butenil]- 7-tetrahidropiraniloxi—biciklo-[3.3.0] oktán szintézise 2,0 g 2-oxa-3-oxo-6- [3-tetrahidropiraniloxi-4- (3- tieniloxi)-l-butenil]-7- tetrahidropiraniloxi-biciklo 3, 3,0]-oktânt 40 ml toluolban oldunk, az oldatot —70 15 °C hőmérsékletre hűtjük és argon-légkörben 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 10,4 ml toluolos 1,2 mólos diizobutíl-alumínium-hidrid -oldatot. Az elegyet —70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a diizobutil-alumínium-hidrid feleslegét 10 ml metanol 20 hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyhez etil-acetátot és félig telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. Összerázás után a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként 25 1,9 g 2-oxa-3-hidroxi-6- [3-tetrahidropiraniloxi4- (3- tieniloxi)-l-butenil]- 7-tetrahidropiraniloxi—biciklo-[3.3.0] oktánt (az elméleti hozam 94,5 %-a) kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (benzol és etil-acetát 4:1 30 arányú elegyével): Rj = 0,06. Infravörös abszorpció (oldószer nélkül): 3405 (OH— sáv), 2935, karbonil-sáv nincs. b) 2-Oxa-3-hidroxi-6- [3-tetrahidropiraniloxi—4- (2-tienil-metiloxi)-l-butneil] -7-tetrahidropiraniloxi- 35 —biciklo [3,3,0] oktán Ezt a vegyületet 2-oxa-3-oxo-6- [3-tetrahidropiraniloxi-4- (2-tienil-metiloxi)-l-butenil]—7- tetrahidropiraniloxi- biciklo [3,3,0] oktánból állítjuk elő az a) bekezdésben leírt módon: hozam: 6%3 Vékonyréteg-kromatogramm (toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével): Rp-0,24. infravörös abszorpció: OH-sáv 3400 (széles), karbortil- 45 sáv nincs. 7. példa a) 9a- hidroxi-1 la-,152-bisz(tetrahidropiraniloxi)- 50 16- (3-tieniloxr)-5- cisz-13-transz-tetranor-prosztadiénsav szintézise 0,43 g nátrium-hidridhez (80%-os olajos szuszpenzió alakjában) argon-légkörben 5 ml abszolút dimetilszulfoxidot adunk és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 55 a hidrogénfejlődés megszűnéséig (1 óra hosszat) keverjük. Szobahőmérséldetre való lehűlés után 3,34 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfónium-bromid (nagyvákuumban 120 °C-on szárítva) 7 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük az elegy- 60 hez. Élénk vörös színeződés közben a Wittig-reakcióhoz szükséges foszforilid képződik. Az elegyet 30 °C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd 1,9 g 2-oxa-3-hídroxi-6- [3-tetrahidropiraniloxi-4- (3-tieniloxi)-l-butenil] -7-tetrahidropiraniloxi-biciklo [3,3,0] 65 oktán 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Szobahőmérsékleten 2,5 óra 8 hosszat keverjük, majd dietiléterrel felülrétegezett jeges vízbe öntjük. A semleges anyagokat extraháljuk a vizes fázisból, majd az elkülönített vizes oldatot jéggel történő hűtés közben 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal 2 pH-értékre savanyítjuk és éterrel azonnal extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes alkalikus fázist elkülönítjük és jéggel történő hűtés közben újból megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket egy 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopon karomatografáljuk (oldószer-rendszer: etil-acetát és ecetsav 97.5 : 2.5 arányú elegye); 1,3 g 9a-hidroxi-l la, 15a-bisz(tetrahidro-piraniloxi)- 16-(3-tieniloxi)- 5 -cisz-13-transz-tetranor-prosztadiénsavat (az elméleti hozam 57 %-a) kapunk enyhén sárgás olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát és ecetsav 97,5 : 2,5 arányú elegyével): Rf = 0,51. Infravörös abszorpció (oldószer nélkül): 3405 (OH- sáv), 2950, 1725 (karbonil-sáv). b) 9a-Hidroxi-l la, lS-bisz(tetrahidropiraniloxi) -16- (2-tienil-metiloxi)-5- cisz-13-transz-tetranor- prosztadiénsav Ezt a vegyületet az előző bekezdésben leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületből. Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát és jégecet 97,5 : 2,5 arányú elegy ével) Rf ~0,55. 8. példa a)9a,lla,15-trihidroxi-16- (3-tieniloxi)-5-cisz-13- transz-tetranor-prosztadiénsav (15S— és 15R-epimer) szintézise 1,3 g 9a-hidroxi-l la,15a-bisz (tetrahidropiraniloxi)16<3-tieniloxi)- 5-cisz-13-transz- tetranor-prosztadiénsavat 1,3 ml tetrahidrofuránban oldunk, 9 ml 2:1 arányú etil-acetát - víz elegyet adunk hozzá és argon-légkörben 40 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban, benzol jelenlétében történő többszöri bepárlás útján eltávolítjuk. Ily módon 1,1 g 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-(3-tieniloxi)-5- cisz-13-transz- tetranor-prosztadiénsavat kapunk enyhén sárga olajszerű nyers termék alakjában. A kapott nyers terméket egy 180 g 70-230 szitafmomságú ,,Merck” szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk; etil-acetát és ecetsav 97,5 : 2,5 arányú elegyével eluálva, 4 ml-es frakciókat felfogva. Az így szétválasztott epimerek hozama: 156 mg 15R-epimer 195 mg 15S-epimer összhozam: 0,35 g (az elméleti mennyiség 45,2 %-a). Vékonyréteg-kromatogram (ugyancsak a fenti oldószer eleggyel) 15R-epimer: Rf = 0,24, 15S-epimer: Rf - 0,18 Magmagneses rezonancia (deuterokloroformban): 5-értékek: (a 15R- és 15S-epimer rezonancia-értékei gyakorlatilag azonosak) 0,8-2,6 multiplett, 12 H (-CH2 -, -CH-), 3,54,8 multiplett, 5 H (-CH.-OH) (-CH^-O-), 5,2-5,8 multiplett,4 H (olefines protonok), 5,8-6,2 széles szingulett, 4 H (3xOH, . 1 xCOOH),
