175226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinil-azetidion-vegyületek előállítására
11 175226 sékleten keverjük és utána vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (2x), vízzel és telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 10 g nem tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelyet savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként toluol-etilaceát- elegyet használunk. A terméket izomerek (R- és S-szulfinátok ) elegyeként kapjuk. A túlsúlyban lévő izomerre: NMR (CDCla) 8 1,90, (s, 3), 3,74 (s, 3-OCH3), 4,52 (s, 2, oldallánc -CH2), 4,8 - 5,3 (m, 5), 5,32 (s, 2, észter CH2 ), 5,76 (dd, 1, J=5,0 és 9,0 Hz, /3-laktám H ) és 6,8 — 8,2 (m, 9, ArH). 10. példa 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-mentiloxiszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azéticünil) -3-butenoát A 9. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3,12 g (20 mmól) mentolt használunk metanol helyett. A szulfinátészter terméket savval mosott szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol-etilaceát- elegyet használunk. A terméket izomerek elegyeként (R- és S-szulfinátok) különítjük el. A túlsúlyban lévő izomerre: NMR (CDClj) 5 0,6 - 2,4 (m, 18, mentil H), 1,86 (s, 3), 3,98 (széles s, 1), 4,52 (s, 2, oldallánc -CH2), 4,72 (d, 1, J=5,0 Hz, /3-laktám H), 4,8 — 5,2 (m, 3), 5,36 (s, 2, észter -CH2), 5,72 (dd, 1, J=5,0 és 9,0 Hz, /Jlaktám H), 6,8 - 8,2 (m, ArH) és 7,85 (d, 1, J=9,0 Hz, -NH). 11. példa 4’-Nitrobenzil-3-metil-2- (2-anilinoszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát 10,4 g 4>-nitrobenzil-6- fenoxiacetamidopenicillanát-l-oxidból és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4’-nitrobenzil-3-metil-2- (2- klórszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-l-azetidinil)- 3- butenoát 400 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 3,6 ml anilint. A reakcióelegyet 5 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána vízzel kétszer és telített konyhasó -oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. NMR (CDCI3) 5 1,96 (s, 3), 4,5 (s, 2, oldallánc CH2), 5,34 (s, 2, észter CH2, 5,0-5,3 (m, 3), 5,77 (dd, 1, J=4,5 és 10,0 Hz /3-laktám H) és 6,8-8,4 (m,' 14 12. példa Metil-3-metil-2- (2-N-szukcinimidoszulfinil-4-oxo-3- fenilacetamido—1 -azetidinil)-3-butenoát 2,55 g (7 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenilacetamidopenicillanát-l-oxid, 5,6 ml(34mmól)N-trimetilszililszukcinimid és 0,18 ml ecetsav 41 ml dimetilacetamiddal készített oldatát 3,5 óra hosszat 105 C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után 50 ml etilacetát és 150 ml víz hideg elegyébe öntjük. A vizes réteget etilacetáttal kétszer extraháljuk, az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Dy módon 3,3 g metil-3-metil-2- (2- N—szukcinimidotio-4-oxo-3-fenilacetamido-1 - azetidinil)-3- butenoátot kapunk. NMR (CDQ3) Ô 1,84 (s, 3), 2,76 (s, 4, szukcinimido), 3,65 (s, 2, oldallánc CH2), 3,74 (s, 3, COOCH3), 4,66 (s, 1), 5,0 — 5,5 (m, 4, 0-laktán H^olefines CH2 ), 7,26 (s, 5, ArH) és 7,58 (d, 1, J=8,0 Hz, -NH). A fenti szulfénimidet 50 ml metilénkloridban oldjuk 0 C°-on és 1,48 g m-klórbenzoesawal oxidáljuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 C°-on tartjuk, utána telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát -oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDQ3) 5 1,86 (s, 3), 2,60 (s, 4, szukcinimido H), 3,54 (s, 2, oldallánc CH2), 3,78 (s, 3, COOCH3), 4,8 — 5,2 (m, 3), 5,6 — 5,9 (m, 1, /3-laktám H), 6,04 (d, 1, J=5,0 Hz, /3-laktám H), és 7,3 (s, 5, ArH). 13. példa 4’-Nitrobenzil-3-metil-2- (2-acetilhidrazolszulfinil-4- oxo-3-fenoxi- acetamido-1- azetidinil)-3-butenoát 50 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát -1-oxidból és 15 g N-klórszukcinimidből 1000 ml 1,1,2- triklóretánban előállított 4’-nitrobenzil-3-metil-2- (2-klórszulfiniM-oxo-3-fenoxiacetamido-l- azetidinil)-3-butenoát-oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 14,8 g acetilhidrazidot. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána 500 ml-es adgokban háromszor mossuk telített nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk és így 29,7 g (52 %) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. O NMR (CDC13) 8 1,94 (s, 6, CH3C -allil CH3),4,65 (s, 2, cldaUánc CH2), . 4,9 - 5,4 (m, 5), 5,55 (s, 2, észter CH2) és 6,8 - 8,4 (m, 9, ArH). 14. példa 4’-Nitrobenzil-3-metil-2- (2-karbometoxihidrazoszulfinil-4-oxo-3-fenoxi- acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát A 13. példában leírt módon 4,5 g karbometoxihidrazidot reagáltatunk 15 g 4>-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát- 1-oxidból leszármaztatott szulfinilkloriddal és így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű gumi alakjában. NMR (CDC13) 8 1,92 (széles s, 3), 3,66 (s, 3, COOCH3), 4,56 (s, 2, oldallánc CH2), 4,8 - 5,6 (m, 7, észter CH2, /3-laktám H, olefines H), és 6,7-8,4 (m, 9, ArH). 15. példa 4’-Nitrobenzil-3-metil-2- (2-tolilszulfonilhidrazoszulfinil-4-oxo- 3-fenoxi-acetamido-l- azetidinil)-3-butenoát A 13. példában megadott módon járunk el és 18 g tozilhidrazidot reagáltatunk 30 g 4>-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát- 1-oxidból leszármaztatott szulfinilkloriddal és így a cím szerinti terméket kapjuk sárga színű gumi alakjában, amely nem kristályosodik.) 16. példa 4’-Nitrobenzil-3-metil-2- (2-am in őszül finil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-l-azetidinil>3-butenoát 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
