175226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinil-azetidion-vegyületek előállítására
175226 10 2. példa 4’-nitrobenzil-3-metil-2- (2-klórszulfinil-4-oxo- 3-fenoxiacetamido-1 -azetidinil- 3-butenoát 6.0 g (12 mmól)4>-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát -1-oxid és 500 ml száraz toluol elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk és a nyom okiján lévő víz felfogására Dean- Stark csapdát használunk. Ezután 1,8 g N-klórszikcinimidet adunk az elegyhez és az egészet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 50 C-ra hűtjük. 3. példa 2’2’,2* -triklóretil-3-metil-2- (2-klórszulfinil-4-oxo- 3- fenilacetamido-l-azetidinil) -3-butenoát 1.0 g 2’,2’,2’- triklóretil-7-fenilacetamidopenicillanát 1-oxid 0,5 g N-klórszukcinimid és 80 ml száraz toluol elegyét 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük és mossuk (vízzel és telített konyhasó-oldattal). 4. példa Metil-3 -metil-2-[ 2-klórszulfinil-4-oxo-3 -(2,2-dimetil-3 - nitrozo-5 -oxo-4-fenUimidazolidin-1 -il)-1 -azetidinil ]-3 - butenoát 0,896 g N-nitrozohetacillin-szulfoxid-metilészter és 0,536 g N-klórszukcinimid 55 ml száraz benzollal készített elegyét nitrogéngáz légkörben körülbelül 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció elegyet ezután lehűtjük és 5 ml mennyiséget az elegyből szárazra párolunk vákuumban. A kapott maradék NMR spektruma a kívánt közbenső szulfinilklorid szerkezetét igazolja. 5. példa 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido- 1-azetidinil) -3-butenoát 49,7 g (0,1 mól) 4’-nitrobenzil-6-ftálimidopenicillinát-l-oxid és 13,4 g (0,1 mól) N-klórszikcinimid 1,5 liter 1,2-diklóretánnal készített oldatát 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nugd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 52,Og azetidinon-szulfínilklorid terméket kapunk. NMR (CDCI3) 5 1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1 J=5 Hz), 5,91 (d, 1, J=5 Hz), 7.83 (m, 8 ArH). A szulfinilkloridot szulfinsawá alakítjuk oly módon, hogy a szulfinilklorid etilaceátos oldatát 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát- oldattal együtt keverjük szobahőmérésékleten 2 óra hosszat. A vizes réteget vizes sósavval megsavanyítjuk etilacetát jelenlétében, a szerves réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon a kívánt szulfínsavat kapjuk színtelen hab alakjában. NMR (CDCb) 6 1,92 (s, 3), 4,88 (s, 1, J=4,5 Hz) 5,00 (s, 2), 5,18 (széles s, 1), 5,38 (s, 2), 5,76 (d, 1, J=4,5 Hz) és 7,5 - 8,3 (m, 9, ArH). 6. példa Metil-3-metil-2- (2-szulfino-4-oxo-3-ftálimido-1 -azetidinil) -3-butenoát 9 3,76 gmetil-6- ftálimidopenicillinát-szulfoxid és 1,4 g N-klór-szukcinimid 250 ml kalciumkloridon szárított széntetrakloriddal készített elegyét 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és végül vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon metil-3-metil-2- (2-klórszulfinil-4-oxo-3- ftálimido-1- azetidinil)-3-butenoátot kapunk fehér hab alakjában. 0,20 g szulfinilklorid 25 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 2 csepp vizet. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forralju, utána lehűtjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab alakjában. NMR (CDCM ő 1,93 (s, 3, -CH3), 3,80 (s, 3, -COOCH3), 4,88 - 5,15 (m, 4, C3-H, =CH2, 0- laktám H), 5,70 (d, 1, J= 5,0 Hz, 0-laktám H); 7,80 (m, 4, ArH). A szulfinilkloridot szulfinsawá is átalakíthatjuk oly módon, hogy szobahőmérsékleten levegőn állni hagyjuk 2 napig. 7. példa 4 > -n i t r o b enzil-3-metil-2- (2-izopropiltioszulfinil-4-oxo-3- fenoxi-acetamido-1-azetidinil) -3-butenoát 10 g 4’ -nitrobenzil-3-metil-2- (2-klórszulfmil-4- oxo-3-fenoxi- acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát 450 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 1,9 ml izopropilmerkaptánt és 3,5 ml propilénoxidot. Az elegyet néhány napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána vákuumban szárazra pároljuk, a maradék olajat pedig szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát-elegyet használunk. Összesen 6,62 g dm szerinti vegyületet kapunk term ékként NMR (CDCI3) 5 1,40 (d, 6, J=ó,0 Hz, SCH/CH3/3), 2,01 (s, 3), 3,55 (m, 1, SCH/CH3/2), 4,60 (s, 2, oldallánc CH2), 5,1 — 5,4 (m, 3), 5,33 (s, 2, észter CH2), 6,20 (dd, 1, J=4,5 és 10,0 Hz, 0-laktámH), 6,9 - 8,3 (m, 9, ArH) és 8,6 (d, 2, J = 10,0 Hz, NH). 8. példa 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-terc-butiltioszulfinil4-oxo -3-fenoxi-acetamido-1 - azetidinil)-3-butenoát A 7. példában leírt módon dolgozunk azzal az eltéréssel, hogy 2,4 ml terc-butilmerkaptánt használunk izopropilmerkaptán helyett. Kromatográfiásan 4,69 g cím szerinti vegyületet különítünk el. NMR (CDCI3 ) 5 1,43 (s, 9, terc-butil), 2,01 (s, 3), 4,57 (s, 2, oldallánc -CH2), 5,0-5,4 (m, 5), 6,20 (dd, 1, J=4,0 és 11,0 Hz, 0-laktám H), 6,8-8,2 (m, 9, ArH) és 8,64 (d, 1, J=11,0 Hz, NH). 9. példa 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-metoxiszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-1 - azetidinil)-3-butenoát 10 g 9,-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillinát-1- oxidból és 2,68 g N-klórszukcinimidből előállított 4’- nitrobenzil-3-metil-2- (2-klórszulfinil-4-oxo-3- fenoxiacetamido-1-azetidinil)- 3-butenoát 400 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 25 ml száraz metanolt. A reakdóelegyet éjszakán át szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
