175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
175.218 12 , 11 3. példa 3,70 g 21-klór-6a,9a-difluor-l 10,17a- dihidroxi- 160-metil-pregna-l,4-dién- 3,20-dion-17-propionát 30 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 1,85 ml olyan oldattal, amelyet 7,7 g klórgáznak 100 ml propionsavba való bevezetésével készítettünk. A reakciókeveréket 3-4 *-on 5 napon keresztül állni hagyjuk, majd kloroformmal meghígítjuk, egymás után mossuk 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal és híg nátriumhidroxid-oldattal (utóbbival háromszor), majd szárítjuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 1$ ,2$ 21-triklór-6a-9a- difluor-110,17a-dihidroxi- 160-metil-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-proionátot HC1 lehasítására metilénkloridban oldjuk, és 37 g bázisos alumíniumoxidot (2-es jelű aktivitás) tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az eluált oldatot bepároljuk, metilén-klorid és éter elegyéből átkristályosíljuk. A kapott 2,21-diklór-6a,9a-difluor-l 10,17a- dihidroxi- 160-metil-pregna-l ,4-dién-3,20-dion- 17-propionát 202-204 °-on olvad. 4. példa 350 mg 9a,21 -diklór-6a-fluor-l 10, 17-dihidroxi- 160-metil-pregn-4-én-3,2O-dion- 17-propionát és 525 mg 2,3-diklór5,6-dicián-l ,4-benzokinon 17,5 ml dioxánnal készített oldatát 20 órán keresztül ^forraljuk nitrogénatomoszférában, visszafolyató hűtő al- ' kalmazásával. A lehűlt reakciókeveréket leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, metilénkloridban oldjuk és — a súlyra vonatkoztatva — 15-szörös mennyiségű semleges alumíniumoxidon (II jelű aktivitás) átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél,toluol és metanol 9:1 arányú elegye futtatószerként, 3-szori eluálás). A kívánt zónát 254 nm-es ultraibolya-fénnyel lokalizáljuk, az adszorbensből etilacetáttal eluáljuk, majd metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 9 9 a ,21 -diklór-6a-fluor-l 10,17-dihidroxi-l 60-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l7-propionát 212—213 °-on olvad (bomlás közben). 5. példa 400 mg 21 -klór-6a-fluor-90, 1 l-epoxi-17-hidroxi- 160-metil-pregn4-én-3,2O- dion-propionát 20 ml kloroformmal készített oldatában 0°-on 30 percen keresztül sósavgázt vezetünk. A reakciókeveréket további 30 percig állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk, jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 9a,21-diklór-6a-fluor-110, 17-dihidroxi-160-metil-pregn-4-én-3,2O-dion- 17-propionátot szokásos módon (1. 6a. példát) tisztítjuk kromatográfiásan, a kapott termék 198 °-on olvad (bomlás közben). 6. példa a) 2,8 g 214dór-6a-flucr-90,l 1-epoxi- 17-hidroxi- 160-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion- propionát 140 ml kloroformmal készített , oldatába O’-on 30 percen keresztül sósavgázt vezetünk. A reakciókeveréket további 30 percen át 0*-on állni hagyjuk, kloroform6 mai hígítjuk, jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonát- oldattal mossuk szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket - súlyra vonatkoztatva -100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk (többlépcsős oszlop). A kívánt terméket toluol és metanol 99:1 arányú elegyével eluáljuk. Metilénklorid és éter elegyéből végzett kristályosítás után a 9a,21 -diklór-6a-fluor-110,17-dihidroxi-160- metil-pregna- 1,4-dién-3,20-dion-17-propionátot kapjuk, melynek olvadáspontja 212-213 * (bomlik); a termék azonos a 4. példa szerint előállítottal. b) A kiindulási anyagként alkalmazott szteoridvegyületet a következőképpen állítjuk elő: 3 g 21-klór- 6a-fluor-90,l 1-epoxi-17-hidroxi-160 -metil-pregn-4-én- 3,20-dion-propionát (lásd a 2a. példát) és 3 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon keverékét 150 ml dioxánban 20 órán át forraljuk nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt reakciókeveréket leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, metilén-kloridban oldjuk, és — súlyra vonatkoztatva — 15-szörös mennyiségű semleges alumíniumoxidon (II jelű aktivitás) szűrjük. A bepárolt szűrletből kapjuk a nyers 21-klór-6a-fluor-90,11- epoxi-17- hidroxi- 160-metil-pregna-l,4-dién-3,20-propionátot, amely további tisztítás nélkül felhasználható a hidrogénfluoridos, illetve -kloridos kezelésre. 7. példa 2,97 g 2-klór-6a,9a-difluor-l 10,1 la,21-trihidroxi- 160-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion- 17-propionát 60 ml piridinnel készített oldatát keverés közben csépienként 2^23 ml metánszulfonsavkloriddal keverjük össze —10*-On, majd körülbelül +5*-on még 21 órán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 1,5 liter jeges vízre öntjük és 20 percig keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, kloroformmal felvesszük, az oldatot szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az így kapott 21- mezilát vékonykromatográfiásan vizsgálva gyakorlatilag tiszta. A kapott anyagot további tisztítás nélkül 75 ml dimetilformamidban oldjuk és 11,25 g lítiumklorid hozzáadása után nitrogénatmoszférában 100°on 16 órán át keverjük, lehűtjük és körülbelül 1,5 liter jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és kloroformban oldjuk, maid az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket — súlyra vonatkoztatva — negyvenszeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk (több lépcsős oszlop). A toluol és etilacetát (95:5) elegyével eluált frakciókból, metilén-klorid, metanol és éter elegyébőlátkristályosítva, tiszta,202— 204°-on olvadó 2,21,—diklór-6a,9a-difluor— 110,17a-dihidroxi- 160-meti1- pregna- 1,4-dién-3,20-dion-17- -propionátot kapunk. A következő toluol és etilacetát (92:8) elegy ével eluált frakciókból körülbelül 1,3 g változatlan 21-mezilátot (2-klór-6a, 9a-difluor-110,17a,21-trihidroxid- 160-metil-pregna-1,4- dién-3,20-dion-17-propionát-21 - mezilát-ot) kapunk vissza. A kiindulási anyagként alkalmazott 17-monopropionátot a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
