175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
13 175.218 14 3.0 g 2-klór-6a,9a -difluor-11(3, 17a, 21-trihidroxi -16/3-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 15 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 3,6 ml ortopropionsavtrietilészterrel és 100 mg p-toluolszulfonsawal, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldathoz 1,2 ml piridint 5 csepegtetünk, jeges vízre öntjük, 400400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves oldataikat 100-100 ml telített nátriumklorid-oldattal ötször mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 17,21-etil- 10 ortopropionátot 150 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 1.1 g oxálsav 9 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után 1 órán át 55°-on keverjük, 100 ml vízzel elegyítjük és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel 15 utánmossuk és kloroformban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 2-klór-6a,9a-difluor-110,17a,21- trihidroxi-160-metil-pregna- 1,4-dién-3,20-dion-17- propionát vékonyrétegkromatográfíásan gyakorlatilag ^0 egységes és további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható a megfelelő 21-klór-származékká való, fentiekben ismertetett átalakításhoz. A 7. példában ismertetett módon 1,0 g 9a-klór-6a -fluor-11/3,17a,21 -trihidroxi-160-metil- pregn4-én-3,20-dion-l 7-propionátot piridinben metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk. A képződött 21-mezilátot 30 ml acetonban és 20 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 3,9 g litiumklorid hozzáadása után beforrasztott forrasztócsőben 16 órán keresztül keverjük 80°-on. A lehűlt reakciókeveréket jeges vízre öntjük, a csapadékot vízzel mossuk, metilén-kloriddal felvesszük, szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A keletkező nyersterméket toluolban oldjuk és —súlyra vonatkoztatva - 50-sze- ^ rés mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A toluol és etilacetát (95:5) elgyével eluált frakciókból metilén-klorid és éter elegyéből végzett átkristályosítás után kapjuk a 198 °-on (bomlás közben) olvadó 9a,21-diklór-6a-fluor-l l/3,17a- dihidroxi-16(3-metil- 4g pregn- 4-én-3,20-dion-17-propionátot. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g 6a-fluor-ll(3,17a,21- trihidroxi-160-metilpregn4-én-3,20-dion-21-acetát 120 ml diemtilforma- gg mid és 40 ml 2,4,6-trimetilpiridinnel készített oldatát 10°-on keverés közben 2g kéndioxidból és 40 ml metánszulfokloridból (mezilklorid) készített oldat 30 ml-nyi mennyiségével keverjük össze cseppenként. 30°-ra való melegítés után a szobahőmérséklet a 55 keverés folytatása közben 20 perc alatt spontán körülbelül 55°-ra emelkedik. A reakciókeveréket 1500 ml vízbe öntjük és a képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel utánmossuk és kloroformban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és vízlég- gg szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Avisszamaradó sötét színű olajat metilénkloridban oldjuk, majd — súlyra számítva — 20-szoros mennyiségű alumíniumoxidon (semleges, 2 jelű aktivitás) szűrjük. Az oldószernek a szűrletből való elpárologtatása után gg színtelen, vékonyrétegkromatográfíásan egységes 6a-fluor-17a, 21-dihidroxi- 16(3- metil- pregna- 4,9(11)-dién-3,20- dion-21-acetátot kapunk. Ennek a vegyületnek5,0gmennyiségére 100ml terc-butanolt öntünk, majd nitrogénatmoszférában és keverés közben 6,5 ml 10 %-os perklórsav-oldattal ezután predig 2 ml terc-butil-hipoklorittal keverjük össze. 3,5 órás, szobahőmérsékleten végzett további keverés után a sárga oldatot jeges vízre öntjük és a terméket kloroformmal felvesszük. A szerves oldatot egymás után 10%-os káliumjodid-oldattal, 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal és híg, jéghideg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyers 9a-klór-6a-fluor- 110,17a, 21 -trihidroxi-16(3-metil-pregn4-én-3,20- dion-21 -acetátot metilén-klorid, metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. Az említett 21-acetát 300 ml metanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában összekeverjük 2,76 g nátriumhidrógénkarbonátból és 32,4 ml vízből készített oldat 22,5 ml mennyiségével és 3,5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket 1,35 ml jégecettel és 225 ml vízzel keverjük össze, majd a metanolt vákuumban teljesen lepároljuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel utánamossuk és mégegyszer erősen leszívatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk; kristályos 9a-klór-6a-fluor-110, 17a,21-trihrdroxi-160-metil-pregn4-én-3,2O-diont kapunk. Ennek a vegyületnek 3,12 g mennyiségét 31,2 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot 3,9 ml ortopropionsavtrietilészterrel és 156 mg t-toluolszulfonsawal 1,5 órán át 20°-on keverjük, majd 4 ml piridinnel keverjük össze, vákuumban kissé bepároljuk és etilacetáttal felvesszük. Az extraktumot telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a 2,9 a-diklór-6a-fluor-110,17a,21- trihidroxi-160-metil-pregn4-én-3,2O -dión etil-17a,21- ortopropionátját kapjuk nyerstermék alakjában, amit a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használunk. Az említett ortoészter 3,10 g mennyiségét 155 ml etilalkoholban oldjuk, a kapott oldatot összekeverjük 0,96 g oxálsav-dihidrát 8,3 ml vízzel készített oldatával, majd 50c-on keverjük, 1 óra múlva 96 ml vízzel hígítjuk, vákuumban bepároljuk és etüacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot jéghideg 2n káliumhidrogénkarbonát- oldattal kétszer és vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékként kapott nyers 9a-klór-6a-fluor-110,17a,21-trihidroxi-160 metil-pregn4-én-3,20-dion-l 7-propionátot metilén- klorid, metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. 9. példa A 8. példában ismertetettekkel analóg módon, de 9a-klór-6a-fluor-110, 17a,21-trihidroxi-160-metil -pregna-1,4- dién-3,20-dion-17- propionátból (amelyet a 8. példa kiindulóanyagából dehidrogénezéssel kaphatunk) kündulva kapjuk a 9a,21-dildór-6a-fluor-l 10. 17a- dihidroxi-160-metil-pregna- l,4-dién-3,20- díon-17-propionátot, amely 212-213°-on olvad bomlás közben. 10. példa 6,0 g 6a,9a-difluor-l 10,17a,21- trihidroxi-160-metil-pregna-1,4- dién-3,20-dion-l 7-propionát-21- me-7
