175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
175.218 4 megfelelő, 2-helyettesítetlen 1,2-dihidro-származékot egy HXi III általános képletű hidrogénhalogeniddel kezelünk — ahol X: klór- vagy fluoratom — és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet más I általános képletű vegyületté alakítjuk át. A II általános képletű kiindulási anyagban a 9ß, 110-oxido-csoport III általános képletű hidrogénhalogeniddel, például hidrogénkloriddal vagy hidrogénfluoriddal végzett felhasítását önmagában ismert módon valósítjuk meg, célszerűen valamely vízmentes hidrogénhalogenidet alkalmazunk, és adott esetben valamely közömbös oldószer, így kloroform, tetrahidrofuran, vagy különösen dimetilformamid jelenlétében végezzük a hasítást, a hidrogénfluoridot vizes oldatban is használhatjuk. A III általános képletű hidrogénhalogenid helyett alkalmazhatunk valamely hidrogénfluoridot vagy hidrogénkloridot leadó szert is, így egy ilyen sav tercier szerves bázissal, példáu piridinnel alkotott sóját, vagy pedig, különösen a hidrogénfluorid esetében, használhatunk valamely hasonló, alkalmas addiciós vegyületet. Egy különösen előnyös eljárást írnak le a 3 211 758 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, eszerint a hidrogénfluoridot valamely karbaminsav- vagy tiokarbaminsav-származékkal, különösen karbamiddal képezett adduktum alakjában alkalmazzák. A II általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely 6a-fluor-i 10-hidroxi- 16/3-metil-2-R!- 17a-OR2 21-X2-pregn-4-én- vagy -pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékból vizet vonunk el, például úgy, hogy valamely alkalmas savkloriddal, így foszforoxikloriddal vagy metánszulfonsavkloriddal kezeljük, valamely bázis, például piridin jelenlétében. Az így kapott 6a- fluor-160- metU-2-R, -17a-OR2 -21 - X2 - pregna-4,9 ( 11 )-dién vagy -1,4,9( 11 )-trién- 3,20-: dion-vegyület9,11 kettős kötésére hipobrómossavat (amelyet például N-brómacetamid vagy N-brómszukcinimid alakjában alkalmazunk) addicionáltatunk és a megfelelő 9a, 1 lj3-brómhidrin-vegyületből valamely bázissal, például valamely alkálifémkarbonáttal vagy -hidroxiddal, így káliumkarbonáttal vagy káliumhidroxiddal végzett kezeléssel hidrogénbromidot hasítunk le, így a kívánt II általános képletű vegyületet, illetve ennek 1,2-dihidro-származékát kapjuk. Az említett közbenső termékekben R1; R2 és X2 jelentése a fenti. Az 1 általános képletű új vegyületeket, valamint ezek 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidro-származékait úgy is előállíthatjuk, hogy b) valamely IV általános képletű vegyületben — ahol Rí, R2 és X jelentése a fenti és Ra valamely szerves szulfonsav acilcsoportja — illetve egy ennek megfelelő, 2-helyettesítetlen 1,2-dihidro-származékban az —0-Ra általános képletű szulfoniloxicsoportot X2 halogénatomra cseréljük ki, önmagában ismert módon. A szerves szulfonsav Ra acilcsoportja különösen valamely alifás vagy karbociklusos, adott esetben telítetlen, illetve aromás szulfonsav acilcsoportja. Ilyen savak egyebek között az adott esetben szubsztituált, például halogénezett, rövidszénláncú alkánszulfonsavak, cikloalkánszulfonsavak, ahol a cikloalkilcsoport mono- vagy policiklusos lehet, vagy az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy 3 brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavák. Az Az ilyen savak példáiként megemlítjük a trifluormetánszulfonsavat a (+)-kámfor-10-szulfonsavat, a 4-bróm-benzolszulfonsavat és a 3-nitro-benzolszulfonsavat, különösen a p-toluolszulfonsavat és mindenek előtt a metánszulfonsavat. A halogénatomra való cserét általában úgy valósítjuk meg, hogy a kiindulási anyagot valamely M—X2 V általános képletű alkálifémhalogeniddel — ahol M valamely alkálifématomot és X2 klór- vagy brómatomot jelent — valamely olyan protonmentes szerves oldószer jelenlétében kezeljük, amelynek dielektromos állandója 29 vagy annál nagyobb. Az M alkálifématomként előnyösen a lítiumatom jön számításba. Protonmentes szerves oldószerként különösen di(rövidszénláncú)- alkil-szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot, rövidszénláncú alifás karbonsavak NJN- di-(rövidszénláncú)-alkil-amidjait, például N,N-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-aeetamidot, rövidszénláncú alkán- vagy rövidszénláncú alkénnitrileket, például acetonitrilt, hexa-(rövidszénláncú)-alkil-foszforamidokat, például hexametilfoszforamidot, vagy ketonokat használhatunk, különösen alifás vagy cikloalifás, legfeljebb 10 -szénatomos ketonokat, így a megfelelő aíkanonokat, például az acetont, 2-butanont, 2- vagy 3-pentanont, 2-hexanont vagy 3-dekanont, vagy a gyűrűben legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó cikloalkanonokat, például a ciklopentanont vagy ciklohexanont, vagy pedig az ilyen oldószerek keverékeit. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, és a reakciót legalább egy egyenérték V általános képletű alkálifémhalogeniddel valósítjuk meg. A IV általános képletű kiindulási anyagok, valamint a megfelelő, 2-helyettesítetlen 1,2 -dihidro-analógok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő, például oly módon, hogy valamely 6a-fluor-l 1(3,21-dihidroxi- 16/3-metil-2-R, -9a-Xi — 17a-OR2 -pregn-4 -én- vagy -pregna-l,4-dién-3,20-dion- vegyületben a 21-helyzetű hidroxilcsoportot valamely Ra-OH VI általános képletű szerves szulfonsav reakcióképes származékával, különösen valamely megfelelő Ra-Cl Via általános képletű szulfonsavkloriddal, egy bázis, például piridin jelenlétében a kívánt -ORa általános képletű szerves szulfoniloxicsoporttá alakítjuk, ahol Ra jelentése a fenti. Azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyekben X! klóratomot jelent, valamint az ezeknek megfelelő 2-helyettesítetlen, 1,2-dihidro-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy c) valamely VII általános képletű vegyidet — ahol Rí R2 és X2 jelentése a fenti — illetve egy ennek megfelelő 2-helyettesítetlen 1,2-dihidro-származék 9,11-kettős kötésére hipoklórossavat addicionáltatunk és kívánt esetben megvalósítjuk a többi eljáráslépést. A fenti reakció során a VII általános képletű kiindulási anyagok 9,11-kettős kötésére önmagában ismert módon addicionáltatjuk a hipoklórossavat. A reakciót például vizes hipoklórossawal valósítjuk meg, alkalmazhatunk azonban valamely hipoklórossavat leadó szert is, így valamely N-klór-karbonsavamidot vagy -imidet (lásd 3 057 886 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás). A reakciót valamely közömbös oldószerben, így egy tercier 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
