175218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen halogénezett szteroidok előállítására
5 175.218 6 alkoholban, például terc-butanolban, valamely éterben, például dietiléterben, metilizopropiléterben, dioxánban vagy tetrahirofuránban, vagy valamely ketonban, például acetonban végezzük, víz és adott esetben valamely erős sav jelenlétében. A hipoklórossavaknak a VII általános képletű kiindulási anyag 9,11-kettős kötésére való addicionáltatását nem-vizes közegben is megvalósíthatjuk. Ennek az eljárásváltozatnak egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint rövidszénláncú alkilhipokloritokat, elsősorban terc-butilhipokloritot használunk valamely közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerben, így például valamely nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogénben, általában perklórsav jelenlétében (lásd 2 011 559 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). A VII általános képletű kiindulási anyagokat (és az 1,2-dihidro-analógokat) ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely 6a-fluor-l l/3-hidroxi-16/3- metil-2-R!-17a-OR2-21-X2-pregn- 4-én- vagy -pregna-l,4dién-3,20-dion-vegyületből vizet hasítunk le, például valamely alkalmas savkloriddal, így foszforoxikloriddal vagy metánszulfonsavkloriddal végzett kezeléssel, egy bázis, például piridin jelenlétében. Azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyekben Rt hidrogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely az a)—c) eljárásváltozatok egyike szerint előállított 1,2-telített, 2-helyettesítetlen VIII általános képletű vegyületben dehidrogénezéssel kialakítjuk az 1,2-helyzetű kettőskötést és kívánt esetben megvalósítjuk a további műveleteket. Az 1,2-helyzetű kettőskötés kialakítását például valamely alkalmas dehidrogénező kinonnal, így 2,3-diklór-5,6-dicíano- 1,4-benzokinonnal való kezeléssel végezzük A Vili általános képletű kiindulási anyagok 1,2- dehidrogénezését megvalósíthatjuk szeiéndioxiddal végzett kezeléssel, vagy mikrobiológiai úton, például alkalmas mikroorganizmusokkal, így Corynebacterium simplex-szel vagy Septomyxa affinis-szal. A Vm általános képletű vegyületek ugyanolyan értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az 1,2-telítetlen I általános képletű végtermékek, ez utóbbiakkal azonos módon alkalmazhatók és ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezek a vegyületek, mint azt a fentiekben ismertettük, az a)—c) eljárásváltozatokkal állíthatók elő, ennek során mindig az 1,2-telített, 2-helyettesítetlen vegyületekből indulunk ki, amelyek a II, IV vagy VII általános képletek típusának felelnek meg, majd elvégezzük a megfelelő reakciót. így például előállíthatok úgy, hogy valamely ón-fluor-1 lű.21-dihidroxi-16/3- metil-9a-Xi-17a-OR2--pregn-4-én-3,20-dionvegyület (vagyis olyan vegyület, amely megfelel a (IV) általános képlet típusának) 21-hidroxil-cso portját valamely alkalmas szulfonsav-származékkal, így metánszulfonsavkloriddal végzett kezeléssel 21 -helyzetű szerves szulfoniloxicsoporttá alakítjuk és a közbenső terméket valamely litiumhalogeniddel, például litiumkloriddal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított 1,2 -telítetlen, 2-helyettesítetlen I általános képletű vegyület önmagában ismert módon megfelelő olyan I általános képletű vegyületté alakítható át, ahol Rj jelentése klóratom, oly módon, hogy az előbbi vegyület 1,2- helyzetű kettős kötésére egy molekula klórt addicionáltatunk és az 1,2-diklór-pregn-4-én- 3,20-dion közbenső termácből egy mól hidrogénkloridot lehasíthatunk. A klór addicionáltatását az 1,2-helyzetű kettős kötés kötésre elemi klórral, vagy két különböző olyan klórtartalmú vegyület elegyével végzett kezeléssel végezzük, amely két vegyület közül az egyik pozitív, a másik negatív töltésű klóriont ad le. Az elemi klórral végzett kezelést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy valamely karbonsavban, különösen valamely rövidszénláncú alifás karbonsavban, így ecetsavban vagy propionsavban, vagy pedig annak valamely származékában, így valamely savamidban, például dimetilformamidban, valamely nitrilben, így valamely rövidszénláncú ajkánnitrilben, például acetonitrilben valósíthatjuk meg. Előnyösen alkalmazhatjuk az ilyen oldószerek elegyeit is, különösen valamely éter, így dioxán és valamely megnevezett rövidszénláncú alkánkarbonsav elegyét. A klórozást a szokásos módon, sztöchiometrikus mennyiségű klórral végezzük alacsony hőmérsékleten, körülbelül —50 <J és +30 C° közötti, például —20 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten a fény kizárásával. Egy különösen előnyös foganatosítási mód szerint az I általános képletű vegyületet, ahol Rí hidrogénatomot jelent, feloldjuk a megnevezett oldószerek egyikében, például dioxánban, és összekeverjük klór valamely rövidszénláncú alifás karbonsavval, például propionsawal készített oldatával; ezt az oldatot ezután például a megadott hőmérsékleten állni hagyjuk. Ha két különböző klórozószer elegyét használjuk, pozitív töltésű klórion felszabadítására képes reagensként egyebek között klórozott savamidokat vagy savimideket, így klórszukcinimidet vagy klóracetamidot és olyan reagensként, amely negatív töltésű klóriont szolgáltat, például hidrogénkloridot, továbbá alkálifémkloridokat alkalmazunk. Az l,2-diklór-pregn-4-én-3,20-dion közbenső termékből a hidrogénklorid lehasítását célszerűen valamely bázikus szerrel végzett kezeléssel valósítjuk meg. Bázikus szerként például tercier szerves nitrogén-bázisokat, így rövidszénláncú alifás aminokat, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, így trietilamint, heteroaromás bázisokat, például piridint vagy kollidint, vagy vegyes alifás-aromás bázisokat, így egy N,N-di—(rövidszénláncú)-alkil-anilint, például N,N-dimetil-anilint használhatunk. A bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk, ekkor egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Használhatunk azonban szervetlen bázisokat is, így különösen az alábbiakban leírt 11/3-trifluoracetát hidrolízisében is használt alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, például kálium- vagy nátriumacetátot vagy -hidrogénkarbonátot, vizes-alkoholos oldatban, valamint a megfelelő hidroxidokat. A dehidroklórozást előnyösen körülbelül 20 C* és körülbelül 100 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük. Célszerűen olyan szereket és reakciókörülményeket választunk, amelyek a többi funkciós csoportot, különösen a 17- és/vagy 21-helyzetben levőket nem befolyásolják. A klórnak az olyan I általános képletű vegyületek 1,2-helyzetű kettős kötésére történő addicionáltatása előtt — aho R, hidrogénatomot jelent - a 11/3-hidroxil-csoportot célszerűen példáid észterezéssel, elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 3
