175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
15 175215 16 18.3 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxi-nikotinsavból, 15,4 g (0,11 mól) 2-aminometil-kinuklidinből [előállítása: M. V. Rubtsov et al. Zsur. Obscsej Him. 232 1555- 15559 (1953); C. A. 48, 12114i (1954)] és" 31,0 g (0,1 mól) trifenil-foszfítból, 150 ml toluolban kiindulva, és analóg módon eljárva nyerjük a 136-139 C°-on olvadó N-[(kinuklidin-2’-il) -metil)]-2,6- dimetoxi-nikotinsav-amid-hidrokloridot. Kitermelés: 46%. Az első kiindulási anyagként felhasznált 2-metoxi-4,6-dimetil-nikotinsavat a következőképpen állítjuk elő: Nitrogén alatt 1000 ml etanolban és 120 ml vízben feloldunk 97 g (0,6 mól) 2-metoxi-4,6-dimetil-nikotinsav-nitrilt és 230 g szilárd kálium-hidroxidot, majd 82 órán át forraljuk az elegyet. A lehűtéskor kivált anyagot kiszűrjük, majd teljesen ledesztilláljuk az etanolt a szűrletből. 500 ml vizet adunk a maradék oldathoz, majd metilén-kloriddal kirázzuk. Tömény sósavoldattal 3,3-ra állítjuk be a vizes -lúgos oldat pH-ját, és kiszűrjük a kivált nyersterméket. Etanolból átkristályosítva tiszta, 210-215 C° olvadáspontú 2- metoxi-4,6-dimetil-nikotinsavat nyerünk. 10. példa 18.3 g (0,1 mól)2,6-dimetoxi-nikkotinsavból, 15,0 g (0,12 mól) 3-amino-kinuklidinből és 31,0 g (0,1 mól) trifenil-foszfítból kiindulva, és a 9. példában leírttal analóg módon eljárva nyerjük a 203-205 C°-on o Ivadó N -( kinuklidin-3 ’-il )-2,6-dimetoxi-nikotinsavamid- hidrokloridot. Kitermelés: 32%. 11. példa 100 ml tetrahidro-furánban feloldunk 16,0 g (0,25 mól) imidazolt, és 10 C°-on hozzácsepegtetünk 7,2 g (0,06 mól) tionil-kloridot. Utána hagyjuk az elegy hőmérsékletét 20 C°-ra emelkedni, és fél órát állni hagyjuk az elegyet. Ezután szobahőmérsékleten beadagolunk 9.15 g (0,05 mól) finomra elporított 2,6-dimetoxi- nikotinsavat, majd egy órán át 50 C°-on melegítjük az elegyet. 20 C -ra hűtjük az elegyet, hozzácsepegtetünk 12 g (0,12 mól) trietil-amint, és utána egy órán át 50 C°-on tartjuk az lelegyet. Megint 20 C°-ra hűtjük, és lassan hozzácsepegtetünk 6,4 g (0,05 mól) 1 -metil-2-aminometil-piperidint (előállítása az 1 620 229 számú német nyilvánosságrahozatali irat szerint). 2 órán át 50 C -on melegítjük az elegyet, majd kiszűrjük a kivált anyagot, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről. 100 ml vízben feloldjuk az ily módon nyert maradékot, kálium-karbonáttal telitjük az oldatot, és dietii- éterrel háromszor kirázzuk. Háromszor 50 ml 1 mólos vizes nátríum-dihidrogéncitrát-oldattal kirázzuk a dietil-éteres oldatokat, a vizes fázisokat pedig tömény nátriuni-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. és káliumkarbonátos telítés után háromszor kirázzuk dietil-éterrel. Magnézium-szulfáton megszárítjuk a dietil-éteres oldatokat, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Erősen csökkentett nyomáson desztilláljuk a maradékot, ily módon sárgás színű olaj formájában nyerjük a 205-210 C°/0.05 Hgmtn forrpontú N-[(l’-metilp i peridin-2 ’-il )-metil ] -2.6-dimetoxi-nikotinsav-amidot. Kitermelés: 82'/. A 14. példában leírttal analóg módon előállított 1:1 mólarányú maleát olvadáspontja 113-116 C°. 12. példa 200 ml metanolban feloldunk 15.0 g (0,05 mól) N -[ -( 1 ’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 2-metoxi-6-klórnikotinsav-amidot, és 1,5 g 5%-os palládiumos csontszén hozzáadása után szobahőmérsékleten, 2 bar hidrogénnyomás mellett katalitikusán hidrogénezzük. Kb. másfél óra alatt a hidrogénfelvétel befejeződik. Utána kiszűrjük a katalizátort, ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, és 2 normál sósavoldatban feloldjuk a maradékot. Benzollal kirázzuk a savas-vizes oldatot, majd tömény nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk, telítésig kálium-karbonátot adunk az oldathoz, és benzollal kirázzuk. Az ily módon nyert benzolos extraktumokat egyesítve magnézium-szulfáton megszárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, és erősen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az olajos formában visszamaradó nyersterméket. A tiszta N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 2- meoxi-nikotinsav-amid 0,01 Hgmm nyomáson 170- 175 C°-on forr. Kitermelés: 50%. 13. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, és 2,13 g (0,01 mól) 2-metoxi-6-metiltio-nikotinsav-metil-észterből és 1,8 g (0,015 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidinből 15 ml xilolban kiindulva nyerjük az N-[(l’-etil-pirrolidin- 2 -il)-metil]-2- metoxi-6-metiltio-nikotinsav-amidot, ill. ugyanígy eljárva, 2,45 g (0,01 mól) 2-metoxi- 6-metil-szulfonil-nikotinsav-metil-észterből és 1,8 g (0,15 mól) l-etil-2-aminometil-pirroIidinből 15 ml xilolban kiindulva az N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 2-metoxi-6-metílszulfonil- nikotinsav-amidot. A kiindulási anyagként felhasznált szubsztituált nikotinsav-metil-észtereket a következőképpen állítjuk elő: a) 10 ml 1 normál metanolos nátrium-metilát-oldathoz 3 ml 3,5 normál metanolos metil-merkaptánoldatot csepegtetünk. 2,01 g (0,01 mól) 2-metoxi- 6-klór-nikotinsav-metil-észter (vö. 6. példa a) pont) 30 ml metanollal készült oldatát adjuk az ily módon nyert nátrium-metil-merkaptid oldatához. 5 órán át forraljuk az elegyet, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. 30 ml telített kálium-karbonát-oldatban és 150 ml metilén-kloridban felvesszük a maradékot, és elválasztjuk a két fázist. Nátrium-szulfáton megszárítjuk a metilén-kloridos fázist, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. Pentánból átkristályosítjuk a kikristályosodó maradékot, ily módon a 71-75 C°-on olvadó 2-metoxi-6-metiltionikotinsav- metil-észtert nyerjük. h) 2,13 g (0,01 mól) 2-metoxi-6-metiltio-nikotinsavmetil-észter 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5-10 C°-on 3,8 g (0,02 mól) 90 %-os m-klór-perbenzoesavat adunk. 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Hozzáadunk 25 ml telített nátrium-karbonát- oldatot, elválasztjuk a fázisokat, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metilén-kloridos fázisról az oldószert. Metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk a kikristályosodott maradékot, ily módon a 88-90 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 « 60 65 8
