175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
13 175215 14 pentán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 66-69 C°-on olvadó, tiszta 2-metoxi-6-klór-nikotinsav-metil-észtert nyerünk. Kitermelés: 56%. b) 10,1 g (,05 mól) 2-metoxi-6-klór-nikotinsav-metil -észter 20 ml metanollal készült oldatát 70 C°-on fél óra alatt hozzácsepegtetjük 500 ml 0,1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldathoz. A hozzáadás után egy órán át forraljuk az elegyet. Csökkentett nyomáson kb. 100 ml térfogatra betöményítjük a tiszta oldatot, és 2 normá sósav-oldattal 3-asra állítjuk be a maradék oldat pH-ját. Kiszűrjük az ennek során kivált csapadékot, kevés vízzel kimossuk, és megszárítjuk. Benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk az ily módon nyert anyagot, így 210-215 C°-on olvadó 2-metoxi-6-klórnikotinsavat nyerünk. Kitermelés: 46%. c) 3,7 g (0,02 mól) 2-metoxi-6-klór-nikotinsavat 60 ml tionil-kloridban szuszpendálunk, és 3 órán át 60 C°-on melegítjük. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a fölös tionil-kloridot, majd 50 ml benzolban feloldjuk a maradékot, és megint szárazra desztilláljuk. Ezt az oldás-desztillálás műveletet még kétszer megismételjük. Erősen csökkentett nyomáson 2 órán át szárítjuk a visszamaradó nyers, részben kikristályosodott 2- metoxi-6- klór-nikotinsavkloridot, és további tisztítás nélkül használjuk fel. 7. példa 50 ml abszolút metanolban feloldunk 10,5 g (0,033 mól) N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-ü)-metil] -2,6-diklór-nikotinsav- amidot, és 40-45 C°-on, másfél óra alatt hozzácsepegtetünk egy 0,75 g (0,033 mól) nátriumból és 100 ml abszolút metanolból készített nátrium-metilát-oldatot. Egy órán át 40-45 C°-on tartjuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson kb. 50 ml térfogatra betöményítjük. Jeges vizre öntjük a sűrítményt, kálium-karbonáttal telítjük a kapott oldatot, és kétszer kirázzuk benzollal. Magnézium-szulfáton szárítjuk a szerves fázisokat, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és bázikus szilikagélen, 0,5 % metanolt tartalmazó benzollal eluálva kromatografáljuk az ily módon nyert olajos maradékot. Olaj formájában nyeljük a tiszta N-[(l’etil-pirrolidin-2 ’-il)-metil ] -2-metoxi-6-klór-nikotinsavamidot. Kitermelés: 89%. A kiindulási anyagként felhasznált diklór-származékot a következőképpen állítjuk elő: a) 100 ml tionil-kloridban 10,1 g (0,05 mól) 2,6-diklór-nikotinsavat szuszpendálunk, és 0,1 ml dimetil-formamid hozzáadása után 3 órán át 45-50 C°-on melegítjük. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a fölös tionil-k'.oridot, majd csökkentett nyomáson háromszor 100 ml abszolút benzolt desztillálunk le a maradékról. Erősen csökkentett nyomáson megszárítjuk a visszamaradó, részben olajos, részben kristályos 2,6-diklór-nikotinsav-kloridot, és további tisztítás nélkül felhasználjuk. b) 150 ml kloroformban feloldjuk az a) pontban leírt módon nyert savkloridot, és 23-30 C°-on, fél óra alatt hozzácsepegtetjük 15,4 g (0.12 mól) l-etil-2- aminometil-pirrolidin 150 ml abszolút benzollal készült oldatához. 3 órán át 50 C°-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd lehűtjük, és 20 ml 5 normál etanolos ammónia-oldatot adunk hozzá. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szerves oldószereket, benzollal felforraljuk a maradékot, és kiszűrjük az oldhatatlan részeket. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, és bázikus szilikagélen, 0,5% metanolt tartalmazó benzollal eluálva kromatografáljuk a visszamaradó nyers bázist. Ily módon 73-74 C°-on olvadó, tiszta 5 N-[-(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil] -2,6-diklór- nikotinsav-amidot nyerünk. Az a) és b) lépés összkitermelése 76%. 8. példa 0 50 ml metanolban feloldunk 9,07 g (0,030 mól) N-[( 1 ’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil] -2,6-diklór-nikotinsav- amidot (vö. 7. példa a) pont), és hozzáadunk egy 1,52 g (0,066 mól) nátriumból és 100 ml abszolút 15 metanolból készült nátrium-metilát-oldatot. 3 órán át 60 C°-on melegítjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson kb. 50 ml térfogatra betöményítjük. Jeges vízre öntjük a sűrítményt, kálium-karbonáttal telítjük a nyert oldatot, és benzollal kirázzuk. Magné- 20 zium-szulfáton megszárítjuk a benzolos oldatokat, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, majd bázikus szilikagélen, 0,5% metanolt tartalmazó benzollal eluálva, kromatografáljuk az olajos maradékot. Az ily módon nyert tiszta N-[(l’-etil-pirroli- 25 din 2’-il)-metil]- 2,6-dimetoxi-nikotinsav-amid 76-77 C°-on olvad. Kitermelés: 32%. 10.1 g (0,030 mól) N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)metil]-2,5,6-triklór- nikotinsav-amidból (nyerstermék, 1. alább) és egy 1,38 g (0,060 g) nátriumból és 100 30 ml abszolút metanolból készült nátrium-metilát-oldatból kiindulva, és analóg módon eljárva nyerjük a 94-95 C°-on olvadó N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il) -metil]-2,6-dimetoxi-5-klór-nikotinsav-amidot. Kitermelés 70 % [2,5,6-triklór-nikotinsavra számítva (1. alább)]. 35 A kiindulási anyagot 32 g (0,14 mól) 2,5,6-triklórnikotinsavból [vö. F. Mutterer és C. D. Weis, Helv. Chim. Acta 59, 222 (1976)], annak a 80-100 C°/0,04 Hgmm forrpontú 2,5,6-triklór-nikotinsav-kloriddá a 7. példa a) pontjában leírttal analóg módon való 40 átalakítása, majd ez utóbbinak l-etil-2-aminometilpirrolidinnel a 7. példa b) pontjában leírttal analóg módon való reagáltatása útján állítjuk elő. 9. példa 45 18.1 g (0,1 mól) 2-metoxi-4,6-dimetil-nikotinsavat, 12,8g (0,1 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidint és 31,0 g (0,1 mól) trifenil-foszfitot 400 ml toluolban oldunk. 5 órán át forraljuk az elegyet, utána lehűtjük, 50 és kétszer 100 ml 2 normál sósavoldattal kirázzuk. Tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk a vizes-savas fázisokat, utána kálium-karbonáttal te- " ütjük, és benzollal kirázzuk. Magnézium-szulfáton 55 megszárítjuk a benzolos fázisokat, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert. Benzolban feloldjuk az ily módon nyert maradékot, és egy 50 g bázikus szilikagéllel töltött oszloppn átszűrve tisztítjuk. 60 Ledesztilláljuk az oldószert az eluátumokról, és acetonban feloldjuk a visszamaradó bázist. Dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával kongóra megsavanyítjuk az oldatot, kiszűrjük a kivált sósavas sót, majd abszolút etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az ily módon nyert N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]-2- metoxi-4,6- dimetil-nikotinsav-amid-hidroklorid 225-229 C°-on olvad. Kitermelés: 73%. 7
