175213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén- 5-hidrozi-tetraciklinek 4-toluolszulfonsavval vagy 5-szulfoszlicilsavval képzett sójának előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS __________SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1976. IV.7. (Cl—1653) Elsőbbsége: 175213 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/19 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: Megjelent: 1979. XII.28. 1982. IX. 06. t Feltalálói k) : Szabadalmas: Szőke Sándor, vegyészmérnök, dr. Lányi György, Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek vegyészmérnök, Budapest, Lugosi György, vegyész- Gyára Rt., Budapest mérnök, Felsőgöd, Csermely György vegyészmérnök, Budapest Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5 -hidroxi-tetraciklinek 4-toluolszulfonsavval vagy 5- szulfoszalicilsawal képezett sójának előállítására Találmányunk tárgya eljárás 6-demetil-6-dezoxi- 6-metilén-5-hidroxi- tetraciklin a 4-toluolszulfonsavval, vagy 5-szulfoszalicilsawal képezett sójának 11a- Hór5-hidroxi-tetradklin-6,12- hemiacetálból részben új lla-klór 5-hidroxi-tetraciklin-6,12- hemiacetál-12- 5 aciloxi-származékokon majd 1 la-klór-6-demetil-6- dezoxi- 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinen keresztül történő előállítására. Az aciloxi-csoport jelentése ásványi savból képezhető savmaradék. Eljárásunk szerint úgy járunk el, 10 hogy a lla-klór-5- hidroxi-tetraciklin-6,12- hemiacetált ásványi savval és|vagy savszármazékkal reagáltatjuk, a kapott részben új lla-klór-5-hidroxi-tetracildin-6,12-hemiacetál megfelelő 12-aciloxi származékát előnyösen kinyeijük, és azt valamely 1-4-szén- 15 atomos alkanolban, vagy nitrometánban, előnyösen metanolban adott esetben 50 °C-nál magasabb hőmérsékletre melegítjük, és a kapott 1 la-klór-6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi- tetraciklin sót kipreparálás után vagy anélkül önmagában ismert módon 20 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén- 5-hidroxi-tetraciklin sóvá redukáljuk. Az eljárásunk szerint előállított 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin- 6,12-hemiacetál-12-adloxi-származékok közül a 12-szuUit-észter származék új vegyület. 25 Ismeretes, hogy a 6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5- hidroxi-tetraciklin (nemzetközi nevén: Metadklin) a gyógyászatban használatos; ezen felül közbenső terméke a belőle hídrogénezéssel nyerhető a-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklinnek, mely Doxiciklin néven ismert, 30 nagy hatású antibiotikum származék. 175213 A szintézis kulcsvegyülete, melynek hozamától és főleg minőségétől a gyógyászatilag alkalmazott termékek tisztasága és gazdaságos előállítása függ a lla-klór-6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi- tetraciklin, melyet a nemzetközi irodalomban klórmetaciklinként említenek meg. Az irodalmi leírások szerint (lásd 150.507 sz. magyar szabadalmi leírást, 341.225 számú szovjet szabadalmi leírást, 817.406 számú belga szabadalmi leírást, 2.533.741 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást, valamint a 995.031 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást) a klórmetaciklint a lla-klór-5- hidroxi-tetraciklin-6,12- hemiacetálból („klórhemiacetálból”) állítják elő dehidratáló savval, így cseppfolyós, hidrogénfluoriddal, tömény kénsavval, bórtrifluoriddal vagy perklórsawal, foszforsawal, polifoszforsawal, jégecettel. A jó hozamú, nagytisztaságú terméket biztosító hidrogénfluoridos módszer különleges és költséges szerkezeti anyagokat igényel a jelentős korróziós veszély miatt, ezen felül az egészségre igen ártalmas; a bőrt és a nyálkahártyákat igen erősen irritálja, a bőr alatti szöveteket is megtámadja, lassan és nehezen gyógyuló fekélyt illetve égési sebeket okoz, a bőr alatti szövetekben vértelenséget idéz elő, ami üszkösödéshez vezethet. A megengedett maximális töménysége a helyiség levegőjében 0,4 mg/m3. Az ásványi savak közül különösen előnyösnek találták a 314.225 számú szovjet szabadalmi leírás szerint a 90-95 %-os kénsavat, 80—85%-os foszforsavat vagy 60—70%-os perklórsavat. Ugyancsak 90%-os kénsavat használnak
