175213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén- 5-hidrozi-tetraciklinek 4-toluolszulfonsavval vagy 5-szulfoszlicilsavval képzett sójának előállítására
3 175213 4 a 2.533.741 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárásban. Kísérleteink szerint azonban több-kevesebb vizet tartalmazó ásványi savat alkalmazva egy lépésben nem kapunk megfelelő tisztaságú terméket, és az eljárás nehezen reprodukálható. Á lla-klór-6-demetil-6-dezoxi- 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin kinyerése ugyanis a nagymennyiségű, vizes dehidratáló savból körülményes. Például a legutóbbi időben vált ismertté a 168.392 sz. magyar szabadalmi leírás, mely a 11aklór-5 -hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiacetálból klórhemiacetál dehidratálását klórszulfonsawal vagy kénsawal nitroalkán jelenlétében 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten kívánja elvégezni. Az eljárás szerint előállított lla-klór-6-demetil-6-dezoxi- 6-metilénn- 5- hidroxi-tetraciklin só (szulfátsó) azonban feltehetőleg analitikailag nem egységes, mert például nátriumditionittal redukálva csak részben alakul Metaciklinné. Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy amennyiben a lla-ldór-5-hidroxi- tetraciklin-6.12- hemiacetál ásványi savakkal vagy savszármazékokkal történő dehidratálásakor átmenetileg keletkező hemiacetál--12-aciloxi- származékot előnyösen kinyerjük, és valamely 1-4-szénatomszámú alkanolban vagy nitrometánban előnyösen metanolban, mint poláros oldószerben oldjuk, akkor hő hatására 50 C-nál magasabb hőmérsékleten, jó hozammal nagytisztaságú lla-klór-6-demetil-6-dezoxi- 6-metilén-5- hidroxi-tetraciklin sóvá alakul, melyből kipreparálás után vagy anélkül redukcióval 6-demetil-6-dezoxi-6- metilén-5-hidroxi-tetraciklin sót állítunk elő. Ez annál is inkább meglepő, mert az irodalmi adatok szerint maga a 1 la-klór-5-hidroxi- tetraciklin-6,12-hemiacetál 50 ’ C-on elbomlik, és gyűrűfelnyitás után az izo-oxitetraciklinnek nevezett, gyógyászati hatás szempontjából értéktelen vegyület keletkezik. Amennyiben savszármazékként tionilkloridot használva az új lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiacetál- 12-szulfltészter származékon keresztül alla -ki ór-6-demetil-6-dezoxi-6- metilén-5-hidroxi-tetraciklin különösen nagy tisztaságban állítható elő. Ez feltehetőleg annak tulajdonítható, hogy tionilklorid alkalmazásakor — akárcsak hidrogénfluorid alkalmazásakor - vízmentes közegben zajlik le a reakció, és ez kizárja a víz hatására bekövetkező mellékreakciók lehetőségét. Eljárásunk foganatosítási módja szerint 1 la-klór-5- hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiacetált ásványi savval, például kénsavval foszforsavval és/vagy savszármazékkal, például szulfurilkloriddal vagy tionilkloriddal reagáltatjuk, a kapott lla-klór5-hidroxi-tetraciklin-6.12- hemiacetál Í2-aciloxi-származékát előnyösen kipreparáljuk. Különösen előnyösnek találtuk tionilklorid alkalmazását, ekkor az új lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6.12- hemiacetál 12-szulfit-észter származékon keresztül állítjuk elő a terméket. Amennyiben tionilkloridtól eltérő savat vagy savszármazékot használun, különösen célszerű a megfelelő 12-aciloxi- származék kinyerése esetleg szárítása tovább reagáltatás előtt. Poláros oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk metanolt, vagy nitrometánt, melyekben 50 °C-nál magasabb hőfonon játszódik le előnyösen a dehidratálási reakció. A kiindulási anyagként felhasznált 1 la-klór-5-hidroxi- tetraciklin-6,12- hemiacetált 5-hidroxi-tetraciklinből vizes acetonos közegben alacsony hőfokon, célszerűen -10-0 °C-on helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-szulfonsavklóraminok segítségével állíthatjuk elő.. 5 A találmányunk szerinti eljárás egyesíti a hidrogénfluoridos módszer előnyeit (jó kitermelés, nagy tisztaság, könnyű kinyerés), az ásványi savak alkalmazásának előnyeivel (olcsóbb, egyszerűbb berendezés), és olyan tisztaságú ll-klór-6-demetil-6-dezoxi- 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin klórmetaciklin előállítását teszi egyszerűen lehetővé, amelyből jó hozammal és minőségben, célszerűen egy lépésben nátriumditionitos reakcióval állítható elő Metaciklin. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk 15 be, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 20 Bemérünk 800 ml acetont és 760 ml vizet. Az elegyet keverés közben lehűtük —10 °C-ra. A vizes acetonos elegyhez hozzáadunk 56 g (0,262 mól) neomagnolt (benzolszulfon klóramid-Na). Éles tiszta 25 oldatot kapunk melynek pH-ja 8. Ezután -10 °C-on hozzáadunk 100 g/0,208 mól/ 5-hidroxitetraciklinklórhidrátot (továbiakban OTC-klórhidrát) és azonnal még 2 g oltókristályt. Keverés közben a beszórt OTC—klórhidrát oldódik majd néhány perc múlva 30 kristálykiválást tapasztalunk. Az elegy pH-ja 6. 1 óra hosszat kevertetjük, majd szűrjük és 700 ml, előre lehűtött acetonnal több-részletben mossuk. 45-50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, majd sötét színű jól záró üvegben légmentesen tároljuk. A kapott termék 35 78,5 g (73,4 %) lla-klór-5-hidiroxi- tetraciklin-6,12- hemiacetál. Elemanalizis: számított C: 49,0 %, H: 5,0 %, N: 5,0 %, SCI: 12,6 %. Talált C: 49,01 %, H: 5,1 %, N: 4,8 %, SCI: 12,7%. Ultraibolya spektroszkópiai vizsgálat: 100 7/ml kon- 40 centrációjú 0,01 n sósavas metanolban 2 mm-es rétegvastagságban 342 nm-nél maximum. Infraförös spektroszkópiai vizsgálat: az izo-szennyezés mennyisége 5 %-nál kevesebb az 1780 cm —1 hullámszámnál (KBr-os pasztillában) 45 2. példa 5 g 1 la-klór- 5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiace- 50 tált oldunk 0 C-on 25 ml tionilkloridban 1 órán át kevertetjük, miközben a hőfok 25-30 °C-ra emelkedik és az anyag feloldódik. 250 ml dietiléterben, vagy diizopropiléterbe öntjük az oldatot keverés közben A kivált terméket szűrjük, 50 ml „éténél,, mossuk 55 tionilklorid-meníesre, majd vákuumszárítószekrényben 25-30 C-on megszárítjuk. A kapott termát 5,2 g (94,5 %) lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiacetál-l 2-szulfitészter. Elemanalizis: 60 Számított: S: 3,3 %, N: 5,4 %, SCI: 6,8 %: Talált: S:3,15%, N:5,l%, SCI: 7,1%. 65 3. példa a) 4,5 g 2. példa szerint előállított anyagot 50 ml metanolban forralunk egy órán át. Ezután a metanolt 2
