175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
19 175212 20 2- , 3- vagy 4-piiidilkarbonil-, 2- vagy 3-tenoil-, 2- vagy 3- furoü , 2-, 3- vagy 4-piridil-tiokarbonil-, 2- vagy 34iotcnoiI-, 2- vagy 3-tiofmoil-csoport, vagy a megfelelő szubsztituált, például metilcsoportokkal, halogén-, például fluor- vagy klóratomokkal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, aril-, például fenil-, vagy ariloxi-, például fcniloxicsoportokkal mono- vagy poliszubszlituált acil- vagy tioacilcsoportok. Az -SOj-Rj és-S-S02-R5 csoportokban Rj egy adott esetben szubsztituált, főleg alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás, legfeljebb 18, előnyösen legfeljebb 10 szénatomot tartlamazó szénhidrogéncsoportot jelent. Megfelelő R5 csoportok például az adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncű alkoxi-, például metoxicsoportokkal, halogénatomokkal, például lluor-, klór- vagy bróniatomokkal, aril-, például fenil-, vagy aiiloxi-, például fenoxi-csoportokkal mono- vagy poliszubsztituált alkil-, főleg rövidszénláncű alkil-, például metil-, etil-vagy butilcsoportok, alkenil-, például allil- vagy butenU-, cikloalkil-, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportok, vagy adott esetben rövidszénláncű alkil-, például metü-, rövidszénláncű alkoxi-, például metoxicsoportokkal, halogénatomokkal, például fluor-, klór- vagy brómatomokkal, aril-, például fenil-, vagy ariloxi-, például Fenoxi- vagy nitrocsoportokkal mono- vagy poliszubsztituált naftil- vagy főleg fenil csoportok, például a fenil-, O-, m- vagy előnyösen p-tolil-, o-, m- vagy előnyösen p-metoxifenil-, o-, m- vagy p4dór-fenü-, p- bifenilil-, p-fenoxifenil-, p-nitrofenil- vagy 1 - vagy 2-naftil-cső port. Valamely II általános képletű kiindulási anyagban R2A előnyösen a karbonücsoporttal együtt főleg enyhe körülmények között hasítható, észterezett karboxilcsoportot alkotó éterezett hidroxilcsoport, ahol az R2A karboxilvédőcsoportban adott esetben jelenlévő funkciós csoportok az önmagában ismert módszerrel, például a fentiekben megadottak szerint védettek lehetnek. R2A csoport például főleg egy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncű alkoxi-, például metoxiesoportot vagy nitrocsoportot tartalmazó 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, például adott esetben például a fentiekben megadott módon szubsztituált benziloxi- vagy difenilmetoxicsoport, például benziloxi-, 4-metoxibenziloxi-, 4-nitrobenziloxi-, difenilmetoxi- vagy 4,4»-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, valamint egy adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncű alkoxicsoport, például egy a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxicsoport, például terc-butüoxi- vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)—alkoxi-csoport, ahol a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet, elsősorban 2,2,2-triklóretoxi-, 2-brómetoxi- vagy 2-jódetoxicsoport, valamint egy szerves szililoxi- vagy sztanniloxi-, például tri-(rövidszénláncú)— alkilszililoxi-, például trimetilszilUoxicsoport, vagy egy halogén-, például klóratom. Egy II általános képletű kiindulási anyagban az Rj* csoport előnyösen RjA aminovédőcsoportot, például Ac acilcsóportot jelent, ahol az adott esetben jelenlévő szabad funkciós csoportok, például amino-, hidroxi-, karboxil-, vagy foszfonoc so portok az önmagukban ismert módon, az amino csoportok például a fentiekben említett acil-, tritil-, szilil- vagy sztannÜ-, valamint szubsztituált tk>- vagy szulfonilcso portokkal, W a hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportok pedig például éterezéssel vagy észterezéssel, beleértve a szililezést és sztannilálást is, védettek lehetnek, és R( b hidrogénatomot jelent. A II általános képletű kiindulási anyagban R3° előnyösen rövidszénláncű alkil-, főleg metilcsoportot vagy hidroxilvédőcsoportként előnyösen egy szubsztituált szilil-, főleg trimetilszililcsoportot, valamint egy a-fenil-(rövidszénláncú)- alkil csoportot, például benzil- vagy difenilmetilcsoportot jelent. A gyűrűzárási reakcióhoz alkalmas bázisok főleg az erős szerves vagy szervetlen bázisok. Kiemelendők főleg a biciklusos amidinek, például diazabicikloalkének, például az 1,5-diazabiciklo [4,3,0] non-5-én vagy 1,5-diazabiciklo [5,4,0]undec-5-én, a szubsztituált, például rövidszénláncű alkilcsoportokkal többszörösen szubsztituált guanidinek, például a tetrametilguanidin, valamint a fémbázisok, például az alkálifémek hidridjei, amidjai vagy alkoholátjai, főleg az ilyen lítium-, nátrium- vagy káliumvegyületek, például a nátriumhidrid, litium-di- (rövidszénláncű)-alkilamidok, például a litium-diizopropilamid, kálium- (rövidszénláncű) -alkanolátok, például a kálium-terc-butilát. . Azok a II általános képletű vegyületek, melyekben RíA halogén-, például klóratomot jelent, egy tercier szerves nitrogénbázissal, például egy tri-(rövidszénláncú) -alkilaminnal, például trietilaminnal is ciklizálhatók, mikoris egy alkohol, például egy rövidszénláncű alkanol, például terc-butanol, jelenlétében az IA és/vagy IB általános képletű vegyület megfelelő észterét kaphatjuk. A találmány szerinti reakciót egy megfelelő inert oldószerben végezzük, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, egy éterben, például valamely di-(rövidszénláncú) alkiléterben; például dietiléterben, egy di-(rövidszénláncú)-alkoxi- (rövidszénláncű)— alkánban, például dimetodietánban, valamely ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy egy rövidszénláncű alkanolban, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy azok elegyében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, 40-50 C° hőmérsékleten, kívánt esetben inert gáz-, például nitrógénatmoszférában. Az Y helyén —S—R4 csoportot, például 2-benztiazoliltiocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületnek egy fent említett bázissal, például 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-énnel történő kezelése esetén az IA vagy IB általános képletű vegyületek kitermelése egy H—S02 — R5 általános képletű szulfinsav, például p-toluolszulfinsav hozzáadásával megnövelhető. A találmány szerinti gyűrűzárási reakciók során a kiindulási anyagoktól és a reakciókörülmények megválasztásától függően egységesen az IA vagy IB általános képletű vegyületet kapjuk, vagy azok élë^ gyét. A keletkezett elegyek önmagukban ismert módszerekkel, például megfelelő elválasztási módszerekkel, például adszorpcióval és frakción ált elucióval — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
