175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
21 175212 22 ideértve a kromatográfiát is (oszlop-, papír- vagy rétegkromatográfiát, egyaránt) -megfelelő adszorpció* szerek,, például szilikagél vagy aluminiumoxíd, és eluensek alkalmazásával, továbbá frakcionált kristályosítással, oldószeres megoszlatással stb. választhatók szét. A keletkezett IA és IB általános képletű vegyületek, melyek megfelelő közbenső termékek gyógyászatiig hatékony végtermékek előállítása során, különböző, önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át. Egy találmány szerint előállított IA vagy 1B általános képletű vegyületben egy R3 hidroxüvédőcsoportot könnyen j lehasíthatunk, és hidrogénatommal helyettesíthetünk. Egyr 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cíkloalifás szénhidrogéncsoportot például savas hidrolízissel, egy szilil- vagy sztannilcsoportot hidrolízissel, alkoholizissel vagy savas hidrolizissel, például vízzel vagy akár egy savval, például ecetsawal kezelve hasíthatunk le. Egy adott esetben szubsztituált a-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzil- vagy difenilmetilcsoport hasítása például savas hidrolizissel, például egy megfelelő szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, hangyasavval vagy főleg trifluorecetsavval történő kezeléssel, vagy hidrogenolizissc!, például hidrogénnel egy katalizátor, például palládium jelenlétében végzett kezeléssel történik. A keletkezett 3-hidroxivegyületek túlnyomórészt a 3-cefem-formában vannak jelen. Egy R3 hidroxilvédőcsoport lehasítása adott esetben szelektíven végezhető, azaz anélkül, hogy egyidejűleg az rA karboxilvédőcsoportot lehasítanánk. Az 1A és/vagy IB általános képletű enoléterek előállítását, melyekben R3 rövidszénláncű alkilcsoportot jelent, az R3 helyén hidroxilvédőcsoportot tartalmazó IA vagy IB általános képletű vegyületben e csoport hidrogénatommal történő helyettesítésével, majd ennek bármely, enolcsoport éterezésére alkalmas eljárással történő éterezésével végezhetjük. Előnyösen éterezőszerként egy R3 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportnak megfelelő R3N2 általános képletű diazovegyületet, elsősorban egy adott esetben szubsztituált diazo-(rövidszénláncú)-alkánt, például diazometánt, diazoetánt vagy diazo-n-butánt, továbbá egy adott esetben szubsztituált fenil-diazo-(rövidszénláncú)-alkánt, például fenildiazometánt vagy difenil- diazometánt használunk. Ezeket a reagenseket egy megfelelő inert oldószer, például alifás, cíkloalifás vagy aromás szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol, halogénezett alifás szénhidrogén, például metilén-klorid, rövidszénláncű alkanol, például metanol, etanol vagy terc-butanol, vagy é(er, például egy di-(rövidszénlincú)alkiléter, például dietiléter, vagy egy ciklusos éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán vagy egy oldószerelegy Ëleniét ében, és a diazoreagenstől függően hűtés meltt, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, valamint kívánt esetben zárt edényben és/vagy inertgáz-, például nitrogéngázatmoszférában alkalmazzuk. Az IA és/vagy IB általános képletű enolétereket az K3 rövidszénláncű alkilcsoportnak, vagy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncű) -alkil-, például benzil- vagy difenilm et il cső portnak megfelelő R3 -OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével végzett kezeléssel is előállíthatjuk. Alkalmas észterek elsősorban az erős szervetlen vagy szerves savakkal, például ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, például sósavval, hidrogénjodiddal vagy hidrogénbromiddal, továbbá kénsavval vagy halogén-kénsavakkal, például fluorkénsawal, vagy erős szerves szulfonsavakkal, például adott esetben halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavakka, vagy aromás szulfonsavakkal, például adott esetben például rövidszénláncű alkü-, pél dául metilcsoportokkal, halogénatomokkal, például ált benzolszulfonsavakkal, például metánszulfon-, trifluormetánszulfon- vagy p-toluolszulfonsawal alkotott észterek. Ezeket a reagenseket, elsősorban a rövidszénláncű alkil-fluorszulfátokat, például a metilfluorszulfátot vagy az adott esetben halogénatomokkal szubsztituált metánszulfonsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket, például a trifluormetánszulfonsav-metilésztert általában egy oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid, egy éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy egy rövidszénláncű alifás alkohol, például metanol, vagy ezek elegyének jelenlétében alkalmazzuk. A reakció során előnyösen megfelelő kondenzálószereket, például alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot (általában egy szulfáttal együtt), vagy szerves bázisokat, például általában szférikusán gátolt tri- (rövidszénláncű)-alkilaminokat, például N,N-diizopropil-N-etil-amint (előnyösen rövidszénláncű alkil-halogénszulfátokkal, vagy adott esetben halogénatomokat szubsztituáált metánszulfonsav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel együtt) használunk, mikoris hűtés közben szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett dolgozunk, például -20 és +50C° közötti hőmérsékleten, kívánt esetben zárt edényben és/vagy inertgáz-, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az enolétereket előállíthatjuk ezenkívül egy, ugyanazon az alifás jellemű szénatomján két vagy három R3 —C—általános képletű éterezett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel, azaz egy megfelelő acetállal vagy ortoészterrel, egy savas szer jelenlétében történő kezeléssel. így például éterezőszerként például egy gem-(rövidszénláncű)-alkoxi- (rövidszénláncű) -alkánt,például 2,2-dimetoxi-propánt, egy erős szerves szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav, és egy megfelelő oldószer, például egy rövidszénláncű alifás alkohol, például metanol, vagy egy di-(rövidszénláncű) -alkil- vagy rövidszérüáncú aUűlénszulfoxid, például dimetilszulfoxid jelenlétében, vagy egy ortohangyasav-trifrövidszénláncű)- alkilésztert, például ortonangyasav-trietilésztert egy erős ásványi sav, például kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav, és egy megfeleld oldószer, például egy rövidszénláncű alifás alkohol, például etanol, vagy egy éter, például dioxán jelenlétében használhatunk, és ily módon olyan II általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R3 rövidszénláncű alkil-, például metil-, illetve etilcsoport. Az IA és/vagy IB általános képletű enolétereket úgy is előállíthatjuk, hogy (II) általános képletű vegyületeket (R3)3 O*A0 általános képletű 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
