175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
17 175212 18 2- vagy 3-tienil-, 4-izotiazolil- vagy 1,4-ciklohexadienil- vagy 1 -ciklohexenil-csoport, X jelentése «»oxigénatom, m értéke 0 vagy 1, és hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, aininocsoport, védett aminocsoport, például acilamonocsojfort, például a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-karbonilamonfiéldául terc-butü-oxikarbonilamino, vagy 2- halogénrövidszénláncú)-alkoxikarboni!amino-, például 2,2,2- triklóretoxikarbonilamino-, 2 jódetoxikarbonüaininovagy 2- brómetoxikarbonilamino-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 4-métoxibenziloxikarbonilamino-, vagy hidroxil-, valamint védett hidroxil-, például aciloxicsoport, például a-helyzetben poliszubsztituált rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarboniloxi-, például 2,2,-triklór-etoxikarboniloxi-, 2-jódetoxikarboniloxi-,vagy 2-bróm-etoxikarboniloxicsoport, továbbá formiloxicsoport, vagy egy 5-amino-5-karboxivaleril-csoport, ahol az amino- és karboxilcsoportok védettek is lehetnek, és így például acilamino-, például rövidszénláncú alkanoilamino-, például acetilamino-halogén-(rövidszénláncú)-alkanoilaminq,például diklóracetilamino-, benzoilamino- vagy ftaloikminocsoportként, illetve észterezett karboxil-, például-, fenü-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxi karbonilcsoportként állhatnak, mikoris m át éke előnyösen 1, ha Ra fenil- vagy hidroxifenilcsoport és Rib jelentése hidrogénatom, és Rí elsősorban hidroxilcsoport, egy adott 2-helyzetben halogén-, például klór-, bróm vagy jódatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butiloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)— alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy 2-brómetoxicsoportot, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi - vagy 4,4*-dimetoxi-difenilmetoxi- csoportot, továbbá tri-(rövidszénláncú)- alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoportot jelent, és R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, főleg metil-, tri-(rövidszénláncú)— alkilszilil-, például trimetilszilil-, vagy adott esetben halogén-, például klór- vagy brómatommal vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált benzil- vagy difenilmetilcsoport. A találmány tárgya elsősorban 7/3-(Da-amino-a- R_- acetilamino)- 3- (rövidzénláncú)- alkoxi- 3- cetem- 4- karbonsav-származékok előállítása, ahol Ra jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienil-, 1,4-ciklonexadienil- vagy 1 -ciklohexenil-csoport, és a rövidszénláncú alkoxicsoport 1-4 szénatomos, például etoxivagy n-butiloxi-csőport, elsősorban azonban metoxicsoport, és ezek belső sóinak, mindenekelőtt pedig a 3 -metoxi-70-(D-a-fenilglicilamino)— 3-cefem-4-karbonsav és belső sójának előállítására vonatkozik; a fent megadott koncentrációban, főleg orális adagolás esetén e vegyidetek kifejezett antibiotikus hatást mutatnak Gram-pozitiv és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, kis toxicitás mellett. Az IA általános képletű vegyidcteket, azok 1 -oxidszénláncú adatcsoport vagy egy hidroxil-védőcsoport, és Y egy átmeneti csoportot jelent, bázissal kezelünk és kívánt esetben egy keletkezett 1A vagy 1B általános képletű vegyületben a -C(=0)-Rj A általános képletű védett karboxilcsoportot szabad, vagy másik védett 5 karboxilcsoporttá alakítjuk át,és/vagy kívánt esetben az-0-R3° védett hidroxílcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk át, és/vagy a keletkezett szabad hidroxilcsoportot vagy —0-R3° hidroxílcsoportot 10 —O—R3 rövidszénláncú alkoxicsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a végtermékek definíciójának keretein belül egy keletkezett vegyületet valamely másik vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, sóképző csoportot tartalmazó vegyü- 15 letet sójává, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. A II általános képletben az -0-R3° csoport 20 transz-(kroto nsavko nfiguráció) vagy cisz-helyzetben (izokrotonsav- konfiguráció) állhat. A II általános képletű kiindulási anyagban az Y átmeneti csoport például egy -S-R4 képletű csoak Pprt, egy az —S— tiocsoporthoz kénatomjával kapcsolódó —S02 —Rj vagy —S—SOj —Rs általános képletű csoport lehet. Az —S—R4 képletű csoportban R4 jelentése adott esetben szubsztituált, legfeljebb 15 szénatomot tartal- 30 mazó aromás heterociklusos csoport, mely előnyösen 9 szénatomot, és legalább egy gyűrű-nitrogénatomot, valamint adott esetben egy további gyűrű-heteroatomot tartalmaz, mely csoport valamely, a gyűrűnitrogénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó szén- 35 atomján keresztül kötődik az -S- tiocsoporthoz. Az ilyen csoportok mono- vagy biciklusosak, és például rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etil-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-csoportokkal, halogénatomokkal, például fluor- vagy klór- 40 atomokkal, vagy arilcsoportokkal, például fenilcsoportokkal szubsztituáltak. Ilyen R4 csoportok például a monociklusos öttagú tiadiazaciklusos, tiatriazaciklusos, oxadiazaciklusos vagy oxatriazaciklusos aromás jellemű csoportok, 45 főleg azonban a monociklusos öttagú diazaciklusos, oxazaciklusos vagy tiazaciklusos aromás jellemű csoportok, és/vagy elsősorban a megfelelő, benzdiazaciklusos, benzoxazaciklusos vagy benztiazaciklusos csoportok, ahol a heterociklusos rész öttagú és aromás 50 jellemű, és az R4 csoportokban egy szubsztituálható nitrogénatom például rövidszénláncú alkilcsoportokkal lehet szubsztituált. Ilyen R4 csoport például az 1- metil-imidazol-1-il-, l^-tiazol-2-il-, 1,3,4-tiadiazol-2- it- ï3,4^-tiatriazol-2-U-,l^-oxazol-2-Ü-, 1^,4-oxa- 55 diazol-2-il-, 1,3,4^-oxatriazol-2-il-, 2-kinolil-, 1-metil-benzimidazol- 2-il-, benzoxazol-2-U- és főleg a benztiazol-2-il-csoport. További R4 csoportok a szerves karbon- vagy tiokarbonsavak acilcsoportjai, például az adott esetben szubsztituált, alifás, dkloalifás, aralifás 60 vagy aromás, 1-18, előnyösen 1-10 szénatomos acilvagy tioacilcsoport, például a rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionil-, rövidszénláncú tioalkanoil-, például tioacetil- vagy tiopropionil-, dkloalkánkarbonil-, példáid dklohexánkarboníl-, cikloal- 65 kántiokarbonil-, például ciklohexántiokarbonil-, ben- 20il-, tiobenzoU-, naftilkarbonil-, naftil-tiokarbonil-, ‘heterociklusos kárbönü- vagy- tiokarbonil-, például 9
