175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
17591? , ■ . , . I. , ‘ . A >lii : . j ■ . í ,1. ■ I ! 11 MII, i -./.I; 1 i.l • f 11 t leim I, , -- i , ' i i, i . I ;,,h.1 I.ií ii.in v>I■ äiit-,, es el,).s/í)l s/ ■ Ki!-.- ,;.i iKleíe’i, ' ■ >ri 11 .lg} | ük, lllik/' . . : el.iülilo -p. ili.ii. -a. 1'eM/jléSZ-tfi h? iii kiisi.iK 1 >.vniik‘ ki. tip: 139-140°, ÍR- sjK'kíuim (uwiik-iikUv.idhan): jeliem/.«'* sávok 5,55, 5,75 es 5,'H)/u-nal.ln (f)'M74°± T (c 1, kloiofonnban |. Az .myalügból 750 g savval mosott s/.ilikagélen történő kiomaiogi.ií.tlással, eluálószerkéiit toluoletilacetát 1:1 arányú elegyet alkalmazva további mennyiségű kristályos benziIészter-10-oxidot nyerhetünk. b) 4,56 g (10 mmól) 6-tenoxiacetamido-pemcillánsav-bcnzilészter- 10-oxid és 1,84 g (11 mmól) 2-merkapto benztiazol 100 ml toluolos keverékét 5 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával (135° fürdőhőmérséklet). A reakcióelegyet állni hagyjuk, eközben a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fen oxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il] -3-metilén-vajsavbenzilészter kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük, 50 ml toluollal mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. Az anyalúgot 70 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 3:1 arányú elegyet alkalmazunk, így további kristályos terméket nyerhetük. A tiszta termék olvadáspontja 150 ~153°. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5.60, 5,75 és 5,90 fi-nál. [aPD° = -H2 ° ± 1° (c=l, kloroformban). c) 6,06 g (10 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsavbenzilészter 300 ml metilénkloridos oldatán keresztül oxigén-ózon keveréket áramoltatunk -20°-on, addig, míg a kiindulási anyag teljesen nem ozonizálódik (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben). A reakcióelegyhez ezután 50 ml 10 %-os vizes nátriumhidrogénszulfltoldatot adunk, és addig keverjük (körülbelül 5 perc), míg a káliumjodidos-keményítő papírral ozonid már nem mutatható ki. Ezután 300 ml vizet adunk hozzá, és a termék a két keletkezett fázis között megoszlik. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml 1:1 arányú éterpentán eleggyel 0°-on szétdörzsöljük, eközben a 2-(4-(benztiazol- 2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2 oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav-benzilészter kristályosodik ki, mely 58-62°-on olvad. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5.60, 5,90 és 6,00 /x-nál, [a]j°= -92°±1° (c=l, kloroformban). d) 6,08 g (0,01 mól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido)-2- oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi- krotonsav-benzilészter és 3,5 g (0,013 mól) ezüst ptoluolszulfinát 200 ml 9:1 arányú aceton-víz elegyes keverékét 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett sárga csapadékot Cellit-en szűrjük, a maradékot acetonnal mossuk, és a szűrletet vákuumban körülbelül 20 ml térfogatúra pároljuk be. A terméket metilénklorid és híg vizes nátriumazulfátoldat között metoszlatjuk. A szerves fázist nátrium szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vá-38 1 1! lpp,iri-.|ti!V A maradékot 70 ml etilacetát .. . a szükséges melegítés közben oldjuk, az oldhatatlan reszt kisztirjük, és a szúrletet ismét bepároljuk 100 ml éter-pentán elegy hozzáadásával 0°-on kristályosodik a 2-(4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il| -3-hidroxi-krotonsav-benzilészter, mely 151-152°-on olvad. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,90, 6,00 és 8,75/a-nál. (a]p° = -16° ±1° (c=l, kloroformban). e) 5,97 g (0,01 mól) tiszta 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi- krotonsav-benzilészter 50 ml metilénkloridos oldatához 0°-on keverés közven éteres diazometánoldatot csepegtetünk, míg a kiindulási anyag teljesen nem metileződik (ellenőrzés: vékonyrétegkromatográfiával, szilikagélen, toluol- etilacetát 1:1 rendszerben). A diazometán felesleget jégecet hozzáadásával semlegesítjük (kerüljük a jégecet feleslegben történő alkalmazását), majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A sárga színű habszerű maradékot dietiléter -pentán 1:1 arányú elegyből kristályosítjuk, így egy izomerkeveréket kapunk, mely körülbelül 3:1 arányban tartalmazza a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il ]-3-metoxi-krotonsav-benzilésztert és a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fett oxiacetamido-2-oxoazetidin- 1-il]- 3-metoxi-izokrotonsav-benzilésztert. Szilikagélen történő ismételt kromatografálással toluol-etilacetát 1:1 arányú eleggyel eluálva a két izomert szétválaszthatjuk. A keletkezett 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-lil] -3-metoxi-krotonsav-benzilészter 166-168°-on olvad, [a]£“=—36°±1° (c= 1, kloroformban), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,80, 5,90 és 8,72 jü-nál, NMR-spektrum (kloroformban): jellemző sávok 2,12 (s), 5,00 (dd), 5,90 (d) ppm, vékonyrétegkromatogramon Rf~0,10 (szilikagélen, toluoletilacetát 1:1 rendszerben). A keletkezett 2-[4- (p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetimn-l-il]- 3-metoxi-izokrotonsav-benzilészter 59-63° -on olvad, [a]^*s —1°±1° (c= 1, kloroformban), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,87 sh, 5,90 és 8,72 /i-nál, NMR-spektnun (kloroformban) jellemző sávok 2,32 (s), 5,45 (d.d), 5,72 (d) ppm, vékonyrétegkromatogramon Rf~0,Í3 (szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben). 20. példa 534 mg (1 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1 -il 1 3-metoxi-izokrotonsav-metilésztert és 2-j[4-(p- toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il]-3- metoxi-krotonsav-metilésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazó izomerkeverék 20 ml tetrahidrofurános oldatához keverés közben 302 mg (2 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk, és 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet 70 ml metilénkloriddal hígítjuk, és egymás után híg sósavval, vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g savval mosott szilikagélen toluol- etilacetát 2:1, majd 1:1 arányú eleggyel eluálva kromatografáljuk, (gy először a tinta 70- fenoxi- acetamido- 3- metoxi-cef-2- em- 4 76 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
