175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
77 175212 78 o-karbonsav-metil észtert nyerjük. Kitermelés 35%) IR-spektnim (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,70, 5,90 és 8,25 p-nál, ezután pedig a tiszta 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert kapjuk, (kitermelés: 9%). IR-spektrum (metilénkloridban) jellemző sávok 5,60, 5,85, 5,90 és 7,10 p-nál. A termék színtelen habszerű anyag. A keletkezett vegyületeket a következőképpen dolgozhatjuk fel: 382 mg 7/3-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef-2-em-4-a-karbonsav-metilészter 30 ml tetrahidrofurános oldatáíioz jeges hűtés és keverés közben 15 ml előre lehűtött 0,1 N vizes káliumhidroxidoldatot adunk. Ezután 5 perc múlva 100 ml vizet és 70 ml metilénkloridot öntünk hozzá, és a reakcióelegyet 10 ml IN vizes sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform-dietiléter eleggyel kristályosítjuk ki, így a 7ß-fenoxiacetamido-3-metoxi -cef-2-em-4a-karbonsavat kapruk, mely bomlás közben olvad 142°on. Kitermelés: 89 %. Ugyanezt a 142°-on bomlás közben olvadó vegyületet nyerjük, ha a 7/3 fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-metilésztert az előzőekben leírtak szerint 0,1 N káliumhidroxidoldattal elszappanosítjuk. Kitermelés: 87 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 19,25 g (50 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-metilészter és 9,4 g (55 mmól) 2-merkaptobenztiazol 500 ml száraz toluolos oldatát 8 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk. A maradékot melegítés közben (körülbelül 80 -on) 400 ml etilacetátban oldjuk, 0,2 g aktívszénnel derítjük, és egy elektromosan fűtött üvegszűrőn szűrjük. Hűtésre a 2-[4-(benztiazol-2- ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- 1-il] -3-metilén-vajsav-metilészter kristályosodik ki, mely 132— - 134 °-on olvad. Az anyalúgból további ilyen vegyületet nyerhetünk (op.: 135~137°). b) 20,6 g (40 mmól) 2-[4-(benztiazol-2 -ilditio)-3-fenoxiacetamido— 2- oxoazetidin-l-il] -3- metilén-vajsav-metilészter 400 ml acetonos oldatán keresztül —20°-on ózon-oxigén keveréket áramoltatunk, míg vékonyrétegkromatogramon kiindulási anyag már nem mutatható ki (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen, toluol-etilacetát 1:1 arányú elegy ben végezzük). A reakcióelegyhez ezután 40 ml dimetilszulfídot adunk, és 3 napon át keverjük, szobahőmérsékleten, míg a káliumjodidos-keményító papírral ozonid már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a folyékony maradékot jeges vízre öntjük. A keletkezett csapadékot szűrjük, 200 ml jeges vízzel mossuk, vákuum ban szárítjuk,és 0°-on dietiléter-pentán elegyből kikristályosítjuk. Az így nyert 2-[4-benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav-metilészter 127<~->130o-on olvad, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,90, 6,00 és 8,10/u-nál. Az anyalúg szilikagélen történő kromatografálásával, eluálószerként 3:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva, a termék további mennyiségét nyerhetjük. c) A,85 g (0,01 mól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] 3-hidroxi-krotonsav-metilészter 50 ml metilénkloridos oldatához 0°-on keverés közben annyi éteres diazometánoldatot adunk, míg vékonyrétegkromatogramon (szilikagélen, toluol-etialcetát 1:1 rendszerben) kiindulási anyag már nem mutatható ki. A diazometán felesleget minimális mennyiségű jégecettel semlegesítjük, és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A 2-[4-(benzti azol-2- ilditio)-3-fenoxiacetamido -2- oxoazetidin-l-il] -3-metoxi -izokrotonsav-metilésztert és 2-[4- (benztiazoI-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] 3 -metoxi-krotonsav-metilésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazza a maradék. IR- spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,85, 5,90, 9,05 és 10,00 ju-nál. d) 5,03 g (0,01 mól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] -3-metoxi- izokrotonsav-metilésztert és a megfelelő krotonsav-metilésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazó izomerelegy 3,50 g (0,013 mól) ezüst-p-toluolszulfínát és 200 ml 9:1 arányú aceton-víz elegy keverékét 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, azután Celliten szűrjük. A szüredéket acetonnal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban körülbelül 20 ml térfogatúra pároljuk be. 100 ml metilénklorid és 100 ml vizes nátriumszulfátoldat hozzáadása után Összerázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, és a metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából 0°on dietiléter-pentán eleggyel eldörzsöljük és szűrjük. így egy 2-[4-(p-toluilszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il-]-3-metoxi-izokrotonsav-metilésztert és 2- [4-(p-toluol-szulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]-3-metoxi-krotonsav-metilésztert körülbelül 4:1 arányban tartalmazó izomerkeveréket kapunk fehér por alakjában. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60,5,85, 5,90 és 8,75 /z-nál. 21. példa 731 mg (1 mmól) 2-[-(4-p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- benziloxikroton- és a megfelelő -izokrotonsav-p-nitrobenzilésztert 1:1 arányban tartalmazó izomerelegy és 0,185 ml (1,2 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én 20 ml száraz tetrahidrofurános oldatát pontosan 35 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A rakcióelegyhez 50 ml metilénkloridot adunk, és egymás után híg sósavval, vízzel és híg vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szártjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 arányú toluol-etilace tát elegyet alkalmazunk. így egy keveréket nyerünk, mely körülbelül 3:1 arányban tartalmazza a cef-2-em- és cef-3-em-vegyületet, kitermelés: 70%. melyek ismételt kromatografálással a tiszta izomerekre választhatók szét. Így a 7/3-fenoxiacetamido-3-benziloxi-cef-3-em-4a-karbonsav-p-nitrobenzilésztert, mely dietiléter-pentán elegyből történő átkristályosítás után 160-162°-on olvad, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,7, 5,9 és7,4p-nál és a 7/3-fenoxiacetamino-3-benziloxi-cef-3-em-4- karbonsavat kapjuk szintelen habszerű anyag alakjában. Az utóbbi vegyület IR-spektruma (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,8 sh, 5,9, 7,9 és 8,4 pmál. 39 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
