175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
55 175212 56 oxi krotnnsav-dileníl melilésztert, és a megfelelő izok rotoi i sav ti i fen il me t iJ észtert. IR-spektrum (metilénkloridban): jellem/.« sávok 5,60 5,85 sh, 5,90, 6,40 és 6,65 fi) axi) 682 mg (1 mmól) 2-[4-(benzoxazol-2-ilditio) -3 - f e n o x i a cetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-metoxi-krotonsav- difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilinetilésztert tartalmazó izomerkeveréket oldunk 20 ml 9:1 (v/y) arányú aceton-víz elegyben, és 350 mg (1,3 mmól) ezüst-p-toluolszulfinátot adunk hozzá, és 90 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet Celit®-en szűrjük, a szűrletet vákuumban 5 ml térfogatúra pároljuk be, és 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így egy izomerkeveréket kapunk, mely 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxo-azetidin-l-il] -3- metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazza. 5. példa 300 mg (0,45 mmól) a 4a. példában leírt eljárás szerint előállított és kristályosított 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxlacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav- difenilmetilésztert tartalmazó izomerkeveréket 4 ml száraz 1,2-dimetoxietánban oldunk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,134 ml (0,9 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-énnel keverjük. 40 perc letelte után az oldatot 0°-ra hűtjük le, és 0,4 ml ecetsavat, majd 180 mg (1,36 mmól) m-klórperbenzoesavat (85 %-os) adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük nitrogénatmoszférában 0° on, ezután kloroformmal hígítjuk, és híg kénsav/nátriumtioszulfát eleggyel, vízzel, és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázisokat kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk. A keletkezett nyersterméket szilikagél-vastaglemezen szétválasztjuk (futtatószerként etilacetátot alkalmazunk, és a kromatogramot egyszer fejlesztjük ki). A 0,51 Rf értékű szilikagél zónát etilacetáttal extraháljuk. A keletkezett oldatot bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. így egy olajos anyagot nyerünk, mely 70-fenoxiacetamido-3-metoxicef-3-em-4- karbonsavdifenilmetilészter-10-oxid, ezt metilénklorid-pentán elegyből átkristályosítjuk, op.: 115-120°. Kitermelés: 177 mg. A 0,22 Rf értékű szilikagél zónát etilacetáttal extrahálva, az oldatot forgóbepárlón bepárolva és szárítva, majd a nyersterméket kloroformból átkristályosítva a 7(3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav-difenilmetilészter- la-oxidot kapjuk, mely 175-180°-on olvad. Kitermelés: 12 mg. Ugyanezeket a vegyületeket az i vagy az il példákban leírt eljárások szerint is előállíthatjuk: i) 24,7 g (36 mmól) a 4a. példában leírt eljárás szerint előállított és kristályosított 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- metoxi-krotonsav-difçnilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó izomeTkeveréket 247 28 ml száraz 1,2-dimetoxietánban oldjuk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 8,22 ml (54 mmól) 1,5-diazabiciklo[5,4,0] undec-5-énnel keverjük. 40 perc eltelte után az oldatot 0°-ra hűtjük le, és 3,73 g hangyasavat és 37,3 ml (108 mmól) perhangyasavat [előállítva 33 ml perhidrolból (30 %-os) és 100 ml hangyasavból] adunk hozzá. Az oldatot 10 percen át keverjük 0°-on nitrogénatmoszférában, ezután kloroformmal hígítjuk híg kénsav-nátriumtioszulfát eleeleggyel, vízzel és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázisokat kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd az oldószert nagyvákuumban távolítjuk el. A keletkezett nyersterméket metilénklorid petán elegyből átkristlyosítjuk, így a 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em 4-karbonsav-difenümetilészterl/3-oxidot nyerjük, op.: 115-120° ii) 1,5 g (2,19 mmól) a 4a. példában leírt eljárás szerint előállított és kristályosított 2-[4-(p-toluolszulfonil)- 3-fenoxiacetamido-2-olxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó izomerkeveréket 7,5 ml száraz 1,2-dimetoxietánban oldunk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,43 ml (2,84 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-énnel keverjük. 40 perc múlva az oldatot 0°-ra hűtjük le, és 0,075 ml (6,55 mmól) ecetsavat és 0,677 ml (4,8 mmól) 7,2 N perecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 20 percen át keverjük 0°-on nitrogénatmoszférában, ezután 0,24 ml 20 %-os nátriumhidrogénszulfitoldatot adunk hozzá. Erős keverés közben 22,5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Eközben a 7(3-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-difenilmetilészter-1/3- oxid és -la-oxid keveréke kristályosodik ki. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. iii) 98,8 g (144 mmól) 2-[4-(p-(toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il] -3-metoxi-izokrotonsav- difenilmetilészter 988 ml 1,2-dimetoxietános szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 2 perc alatt keverés közben 32,9 ml (216 mmól) 1,5-diazabicildo [5,4,0] undec-5-ánt adunk. A most már tiszta oldatot 25 percen át keverjük szobahőmérsékleten, azután 0°-ra hűtjük le, és egyidejűleg 14,9 ml (395 mmól) hangyasavat adunk hozzá, és -20°-ra hűtjük le. Ezután 149 ml 66 ml perhidrolból (körülbelül 30 %-os) és 134 ml hangyasavbdl (432 mmól) készült elegyet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 0°-on keverjük, és végül 37 g nátriumtioszulfát 500 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Egy óra alatt 5°-on körülbelül 300 ml vizet adtunk hozzá. További 2-3 órán át történő keverés után a főként 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4- karbonsav-difenilmetilészter-l/J- oxidból álló kristályos csapadékot szűrjük, hideg vízzel (3°-os) és dietiléterrel mossuk, és nagyvákuumban kalciumoxid felett szárítjuk. Kitermelés 68 %. A szűrletet erős keverés kösben 5°-on 7 liter vízhez öntjük. Az először olajos, majd egy éjszakán át történő álás után megszilárduló csapadék főként 70-fenoxiacetamido3-metoxi-cef-3-em-4- karbonsav•difenilmetilészter- la-oxidból áll. Ezt szűrjük, jéghideg vízzel mossuk, és nagyvákuumban kalciumklorid felett szárítjuk. Kitermelés: 30,4 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
