175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
57 175212 58 iv) 34,35 g (50 mmól) 2-[4-(p-toluol$zulfoniltio)~ 3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxiizokro t o n s a v -d i fe n il in e t i I ész t e r 20 5on nitrogénatmoszféraban 340 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk (nagyobb része oldódik). 11,4 ml (75 mmól) 5 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént öntünk gyorsan a reakcióelegyhez, majd 15 percen át 20°-on keverjük, majd 1,9 ml (30,2 mmól) jégecetet adunk hozzá, és vákuumban 30°-on szárazra pároljuk. A barna felhabhabzó maradékot 130 ml metilénkloridban oldjuk, és io egymást követően 30 ml vízzel 30 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 30 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat kétszer 10-10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített, nem szárított metilénkloridos fázi- 15 sokat —10°-ra hűtjük le, és lassan 7,0 ml perecetsavecetsav elegyet (körülbelül 50 mmól perecetsav tartalmú^ adunk hozzá (hőmérsékletemelkedés körülbelül ♦10°-ig). 15 percen át tartó, l-5"-on történő keverés után a persav felesleget vizes nátriumtioszulfátoldattal 20 megsemmisítjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kevés metilénkloriddal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A világossárga maradékot, mely 70fenoxiacetamido-3- metoxi -cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxi- 25 dot és 7/?-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 2-em-4-karbonsav-difenilmetilészer -1-oxidot tartlamaz, körülbelül 2:1 arányban, 120 ml monoglimben oldjuk szobahőmérsékleten, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Eközben először a 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 30 3- em-4-karbonsav- difenilmetilészter-l-oxid kristályosodik ki. A sűrű kristálypépet először egy fél órán át keverjük, azután körülbelül 5 óra alatt szobahőmérsékleten keverés közben 150 ml vizet adunk hozzá, eközben a megfelelő la-oxid kristályosodik ki. 35 összesen 17 órán át tartó keverés után jéggel hűtjük egy órán át, szűrjük, és a maradékot kevés monoglimvíz 1:1,5 arányú eleggyel mossuk. A kristályos anyagot nagyvákuumban 16 órán át szárítjuk foszforpentoxid felett. így a 7/J-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 40 3-em-4- karbonsav-difenilmetilészter-10-oxidot nyerjük, mely még megfelelő la-oxidot is tartalmaz. Kitermelés: 27,28 g. A keletkezett 1-oxidokat a következő módszerek szerint dolgozhatjuk fel: 5 a) 150 mg (0,275 mmól) 70-fenoxiaoetamido-3- -metoxi-cef-3-em-4- karbonsav-difenilmetilészter- 10- oxidot oldunk 3 ml metilénklorid és 0,1 ml dimetilformamid elegyében, majd 0°-ra történő lehűtés után 188 mg (1,37 mmól) foszfortrikloridot adunk hozzá. w Az oldatot 0°-on 30 percen át keverjük, metilénkloriddal hígítjuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nát- g_ riumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyers 7 0-fenoxiacetamido-3-metoxi -cef-3-em-4-karbonsav- difenilmetilésztert éterből kristályosítjuk át, op.: 120°. ai) 5 g (9,16 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi- ^ -cef-3- em-4-karbonsav-difenilmetilészter-la -oxid 25 ml metilénklorid és 1,25 ml dimetilacetamid elegyével alkotott szuszpenziójához 0°-ra történő lehűtés után 1,69 ml (19,3 mmól) foszfortrikloridot adunk. Az oldatot 0°-on keverjük 30 percen át, etilacetáttal œ hígítjuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyers 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert éterből kristályosítjuk át, op.: 120°. b) 2,0 g (3,78 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-difenilmetilésztert oldunk 5 ml metilénkloridban, és 0,87 ml anizolt adunk hozzá. Ezután 0°-ra hűtjük le, majd 1,2 ml trifluorecetsav hozzáadása után 1 órán át hagyjuk állni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. Így a 70-fenoxiacetamido-3-met o xi-cef-3-em-4-karbon savat kapjuk, mely 170°-on olvad bomlás közben. Ugyanezt a vegyületet az a) pontban említett észter izolálása nélkül is előállíthatjuk : bi) 3,0 g (5,5 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- difenilmetilészter-10 és -laoxid keveréket szuszpendálunk 15 ml metilénklorid és 0,75 ml dimetilacetamid elegyében. 0°-ra történő lehűtés után 0,966 ml (1,11 mmól) foszfortrikloridot adunk hozzá. Az oldatot 40 percen át keverjük 0°-on, majd 4,65 ml (61 mmól) trifluorecetsavat adunk hozzá és 0°-on keverjük további 30 percen át. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük, és a szerves fázist híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat kétszer mossuk etilacetáttal, majd a pH-t foszforsavval 2,6-re állítjuk. A kicsapódó 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat szűrjük, és nagyvákuumban szárítjuk. Op.: 170 0 (bomlás közben). bii) 53,4 g (97,7 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav -difenilmetilészter- 10-oxid 0ásd 5iü. példában) 320 ml metilénklorid és 16 ml dimetilacetamid elegyével alkotott szuszpenzióját 0°ra hűtjük le, és lassan 17,3 ml (19,8 mmól) foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd 0-5°-on 80 ml (1,05 mól) trifluorecetsavat csepegtetünk hozzá. A tiszta oldatot továb-. bi 20 percen át keverjük 0,5°-on, majd 1300 ml etilacetáttal hígítjuk, és egymás után 240 ml 2 mólos dikáliumfoszfátoldattal, 100 ml vízzel és 250 ml félig telítetvizes nátriumkloridoldattal mossuk. A 70-fenoxi-acetamido-3- metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat a szerves fázisból 700 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk, és a vizes részt kétszer 400-400 ml etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat kétszer összesen 250 ml 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatból 100 ml vízből és 100 ml telített vizes nátriumkloridoldatból készült oldattal extraháljuk. Az egyesített hidrogénkarbonátoldatos kivonatokra 1500 ml etilacetátot rétegzünk, és az oldat pH-ját erős keverés közben 20 %-os foszforsavval körülbelül 2,5 értékre állítjuk. A vizes fázist kétszer 500-500 ml etilacetáttal utánaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kristályosodó maradékot 130 ml etilacetáttal feliszapoljuk, és egy éjszakán át -10°-on állni hagyjuk. A keletkezett világossárga kristályos 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em -4-karbonsavat szűrjük, és hűtött etilacetáttal mossuk, és nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. biii) 23,9 g 70-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3- em-4-karbonsav-difenilmetilészter -la-oxidot (lásd 29
