175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
53 175212 54 (0,92 mmól) dimetilszulfátot adunk hozzá, és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátpentán elegyből átkristályosítjuk, így egy izomerkeveréket kapunk, mely a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fe n oxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il]- 3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsavdifenilmetilésztert tartalmazza. av) 6,73 g (2-[ 4-tp-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetiain-l-il] -3-hidroxi-krotonsavdifenilmetilésztert (kristályos) oldunk 67 ml abszolút tetrahidrofuránban és -20°-on 1,57 g N,N’-dinitrozo-N, N’-dimetiloxamidot, majd 15 perc alatt 0,57 ml (0,51 g) etiléndiamin 5 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Ezután egy órán át keverjük 0°-on,majd O, 53 ml (11 mmól) etiléndiamint, valamint6,7g Celit-e adunk hozzá, és szűrjük. A maradékot ötször 20-20 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, ezután körülbelül 20 g súlyúra pároljuk be, majd 20 ml hexánt adunk hozzá. A kristályokat szűrjük, 1:2 arányú tetrahidrofurán-hexán eleggyel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. A kristályos anyag nagyrészt 2-[4-(p-toluolszulfiniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metoxi-izokrotonsav difenilmetilészterből áll. A termék kis mennyiségét etilacetát-dietiléter elegyből átkristályosítva a következő analitikai adatokhoz jutunk: olvadáspont: 167-169 0 [a^° = —30o±lé(c=Í7metilénkloridban), vékonyrétegkromatogram Rf=0,57 (szilikagélen, metilénklorid-etilacetát-j égecet 60:40:1 rendszerbe UV spektrum (etilalkoholban) Xmax = 260 m/x (e=l6 600), IR-spektrum (nujolban): jellemző sávok 2,97, 5,62, 5,90, 6,27, 6,61, 6,66, 7,17, 7,53, 7,70, 7,96, 8,02,8,20, 8,80,9,20,10,26,12,24 és 13,30 /r-nál; NMR-spektrum (100 megahertz CDCl3-ban): 6 2,32 (s/CHj) 2,34 (s/CH3), 3,73 (s/OCH3), 4,30/4,44 (AB, J = 5/azetidin-4CH—), 6,8-7,5 (m/19 aromás és H, NH) ppm. Az anyalúg kevés izokrotonsavszármazék mellett fő ként 2-[4-(p-toluol-szulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3- metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert tartalmaz, mely etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 146-148°-on olvad (korrigált). NMR-spektrum (100 magahertz CDCl3-ban): 5 2,08 (s/vinilCH3), 2,26 (s/aromás-CH3), 3,70 (s/OCH3), 4,47 (s/-OCH2 CO-), 4,94 (dd/J=5 és 8/azetidin-3-CH-), 5,83 (d/J=5/azetidin-4-CH—), 6,8-7,5 (m/19 aromás H,-NH) ppm, [a]w =*2 r ± 1 ° (c=l, metilénkloridban). avi) 6,72 g (10 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] -3-hidroxikrotonsav-difenilmetilészter (kristályos) és 0,36 g (lmmól) tetra-n-butilammóniumjodid 100 ml toluolos szuszpenziójához 3,78 g (30 mmól) dimetilszulfátot és 30 ml 20 %-os vizes káliumhidrogénkarbonátoldatot adunk, és 4 órán át keverjük erőtelejesen, szobahőmérsékleten. Az első 15 perc alatt a szilárd anyag oldatba megy. A keveréket toluollal hígítjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot etilacetát-dietiléter elegyből átkristályosítjuk, így nyerjük a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio) -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metoxi- izokrotonsav-difenilmetilésztert. avii) 3,36 g (5 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav- difenilmetilészter (kristályos) 15 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel alkotott szuszpenziójához 1,08 g (3 mmól) tetrabutilammóniumjocfidot és 1,9 ml (2,52 g, 20 mmól) dimetilszulfátot adunk. A szobahőmérsékleten erősen kevert reakcióelegyhez mindig annyi 1 N nátriumhidroxidoldatot adunk egy automata titrálóval, hogy a pH állandóan 7 értékű legyen. 4-5 óra alatt 1,5-2 egyenértéknyi nátriumhidroxidoldatot használunk fel. A keveréket etilacetáttal és vízzel hígítjuk, és kevés konyhasót adunk hozzá. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés etilacetát-hexán 1:1 elegyből átkristályosítva kapjuk a 2- [4-(p-toluolszulfonütio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-izokrotonsav-difenilmetilésztert. A kiindulási anyagként alkalmazott izomerkeveréket a megfelelő 2-benzoxazol-származékon keresztül is előállíthatjuk, a következő módon: aviii) 10 g 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-difenilmetilészter- 10-oxidot oldunk 25 ml száraz tetrahidrofuránban, majd vákuumban teljesen bepároljuk. A keletkezett habot vízsugárszivattyús vákuumban 70 percen át 120°-on (olajfürdő hőmérséklete) melegítjük. Az olvadék maradékot lehűtés után 500 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 6:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. így a 2-[4-(benzoxazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il] -3-metilén-vajsav-difenil-metilésztert nyeljük fehér habszerű anyag alakjában. IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,75, 5,90 és 6,7 ju-nál. aix) 3,35 g 2-[4-(benzoxazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-metilén-vajsav-difenil metilésztert oldunk 125 ml etilacetátban és az oldatot -70°-ra hűtjük le és körülbelül egy egyenértéknyi ózont (02/03 keverék alakjában) vezetünk be. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, és addig folytatjuk, míg kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldatot vákuumban körülbelül 50 ml térfogatúra pároljuk be, 5 ml dimetilszulfidot adunk hozzá, és addig keverjük, míg káliumjodidoskeményítő próba során negatív eredményt kapunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml benzolban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol- etilacetát 4:1 arányú elegyet alkalmazva. így a 2- [4-(benzoxazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxikrotonsav- difenilmetilésztert nyerjük fehér habszerű anyag alakjában. IR—spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,60, 5,90 és 6/z-nál. ax) 1,7 g 2-[4-(benzoxazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav-difenilmetil- észtert oldunk 12,5 ml metilénkloridban, és 0°-on, keverés közben éteres diazometánoldatot csepegtetünk hozzá, míg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagélen, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben) kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószereként toluol-etilacetát 2:1 elegyet alkalmazunk. így egy izomerkeveréket kapunk, mely körülbelül 5:1 arányban tartalmazza a 2-{4-(benzoxazol-2-ilditio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-met-27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
