175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
51 175212 52 zomctánoidatot és 5 percen át hagyjuk állni 0°-on. Ezután teljesen bepároljuk, és a maradékot a 2. példában leírtak szerint kromatografáljuk. így éterből történő átkristályosítás után 120° olvadáspontú 7/3- -fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metilésztert kapunk, mely szilikagélen, toluoletilacetát 3:1 rendszerben végzett vékony rétegkromatográfiás vizsgálatban 0,19 Rf értéket mutat, IR-spekt - rum (kloroformban) jellemző sávok: 3310,1775,1710, 1690 és 1600 cm—' -nél Kitermelés 26 mg. 4. példa 100 mg (0,15 mmól) 2-j[4-(p-toluolszulfoniltio>3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin 1 -il[3- metoxi-krotonsav- dimetilésztert és a megfelelő izokrotonsavésztert tartalmazó izomerkeverék 4 ml száraz 1,2-dimetoxietános oldatához keverés közben nitrogénatmoszférát ban 0,045 ml (0,3 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk. Az oldatot 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd jéggel lehűtjük, és 0,1 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután metilénicloriddal hígítjuk, maid egymás után hig kénsavval, vízzel és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mosssuk. A vizes fázisokat metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd az oldószert nagyvákuumban teljesen eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagél-vastaglemezen kromatografáljuk (toluol-etilacetát 3:1 rendszerben, egyszer kifejleszte). A 0,19 és 0,4 Rf értékű zónát etilacetáttal extraháljuk, és a keletkezett oldatot teljesen bepároljuk. így egy olajos terméket kapunk, mely a 70-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav-difenilmetilésztert és az izomer 70- fenoxiacetamido-3-metoxi-cef- 2-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert 1A arányban tartalmazza. Kitermelés: 58 mg. Rf = 0,14, illetve 0,32 (szilikagélen toluol-etilacetát 3:1 rendszerben). IR-spektrum (kloroformban) jellemző sávok: 3400, 3310, 1785, 1770,1750,1710, 1690,1630 és 1600 cm-*-nél. i) A keletkezett cef-2-em- és cef -3-em-származékok aránya függ többek között a gyűrűzárásnál alkalmazott oldószertől, a kiindulási anyag és az 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én koncentrációjától. A következő táblázatban az előző példában leírt eljárás szerint végzett 100-100 mg izomerkeverékből kiinduló reakciókat mutatjuk be. A kiindulási anyagként alkalmazott izomerkeverék összetétele körülbelül 95 % 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- metoxi-izokrotonsav-difenjlmetilészter és körülbelül 5 % megfelelő krotonsavszármazék. A reakcióidő egységesen 20 perc és a feldolgozást az előző példában leirt módszer szerint végezzük. Egyenértéknyi 14-diazabicik-1°i5,4ÆUndec‘ Keletkezett Kiindulási anyag f>’*n cef-2-em: koncentrációja :cef-3-em súly/térfogat származék Aceton 10% 14 32 68 Toluol Etfl-10% 14 1:1 76 acetét Etil 10%, 14 43 84 ecetét 26 2Q% U 43 85 Izobutilmetilketon 20% 1,3 9:10 65 Metilkloroform 20% 1,3 9:7 16 1,2-dimetoxietán 20% 1,3 63 83 a) A kiindulási anyagként alkalmazott izomerkeveréket az le. példában left eljárás szerint állíthatjuk elő 4 g (6,14 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxikrotonsav- difenilmetilészterből és feleslegben lévő éteres diazometánoldatból. A keletkezett izomerkeverék 2-[4- (p-toluolszulfonil-tio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1 -il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazza körülbelül 3:1 arányban. Az izomerkeveréket etilacetátpentán elegyből átkristályosítjuk, így az 150-152°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott izomerkeveréket, illetve a kroton- és az izokrotonsavszármazékot még a következő eljárások szerint is előállíthatjuk: ai) 698 mg (1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxi-acetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3-metoxi- krotonsav-difenilmetilésztert és a megfelelő izokrotonsav -difenil-metilésztert tartalmazó izomerkeveréket oldunk 20 ml 9:1 (v/y) arányú aceton-víz elegyben és 341 mg (1,3 mmól) ezüst-p-toluolszulfinátot adunk hozzá, és egy órán át keverjük szobahőmrésékleten. A sárga reakcióelegyet 50 ml acetonnal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. így egy izomerkeveréket kapunk, mely 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxo-azetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-difenilmetilésztert és 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmaz. aii) Az ai) pontban leírt reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy aceton-víz elegy helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk, ekkor azonban a keverést körülbelül 24 órán át kell folytatni, szobahőmérsékleten. aiii) 336 g (0,5 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav -difenilmetilésztert oldunk 4 ml etilénkloridban és 0°-on 0,21 ml (1,2 mmól) etildiizopropilamint és 0,12 ml (1,5 mmól) fluorszulfonsav-metilésztert adunk hozzá és 30 percen át keverjük 0°-on, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal és híg vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 4:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel először egy kevés kiindulási anyagot eluálunk. 1:1 arányú toluoletilacetát eleggyel egy izomerkeveréket eluálunk, mely 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3- metoxi-krotonsav-difenilmetilészterből és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilészterből áll. alv) 300 mg (0,477 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio>3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3- hidroxikrotonsav- difenilmetilésztert oldunk 4 nu acetonban és 76 mg (0,55 mmól) káliumkarbonátot és 0,888 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
