175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
49 175212 50 fenilmetilészter- 10-oxidból és 99 g <59,5 mmól) 2- merkaptobenztiazolból a 2- [4-(benztiazol-2-iIditio>-3- fenoxiacetamido- 2-oxazetidin-l -iJ ] -3-metilén-vajsav-difenilmetil- észtert, op.: 140-141° toluol-éter elegyből történő átkristályosítás után. c) Az 1c. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 10 g (14,7 mmól) 2-[4-(benztiazoI-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3- metilén-vajsav-difenil-metilészterből és 4,92 g (24,98 mmól) finoman porított ezüst-p-toluolszulfinátból 50 ml etilacetátos közegben, 7 órán át, {szobahőmérsékleten történő keverés után a 2- [4-tp- toluolszulfoniltio)-3-fenoxiaoetamido-2-oxoazetidin- l-il]-3-metilén-vajsav-difenilmetilésztert. A termék szilikagélen, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során 0,28 Rf értéket mutat, IR-spektrum (kloroformban) jellemző sávok: 1782, 1740, 1695, 1340 és 1150 cm—1 -nél. A 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1 -il]-3- metilén-vajsav-difenilmetilésztert a következőképpen is előállíthatjuk: ci) 106,5 g 6-fenoxiacetamido- penicillánsav-difenilmetilészter-1 -0-oxid és 33,8 g 2-merkaptobenztiazol 900 ml toluolos és 9 ml jégecetes szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 2 órán át forraljuk vízleválasztót alkalmazva, eközben körülbelül 4,5 ml vizet választunk le. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, egy óra alatt részletenként összesen 85,5 g ezüst-p-toluolszulfinátot adunk hozzá, majd 2 órán át keverjük tovább 22°-on. A keveréket Hyflo-n keresztül szűrjük, és a szűrletet kétszer mossuk telített vizes nátriumkloridoldattal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban körülbelül 1 liter térfogatúra pároljuk be, 30 g Norit-tal szintelenítjük és bepároljuk. A keletkezett sárga habot metilénklorid-dietiléter elegyből kristályosítjuk ki. Op.: 79-82°. Rf=0,55 (szilikagélen, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben). Az anyalúgból metilénklorid-dietiléter-elegyből történő kristályosítással további termékmennyiséget nyerhetünk. d) Az ld példában leírt eljárás szerint 10,8 g (16,2 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfonütio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-1 -il]-3- metilén-vajsav-difenilmetilészterből és 1,1 egyenértéknyi ózonból 1 liter metilénkloridos közegben állítjuk elő a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxi- acetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3-hidroxikrotonsav-difenilmetilésztert, mely éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után 142-143°-on olvad. Az ozonizálást 0°-on a következőképpen is elvégezhetjük: 9,23 g (13,8 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3-metilén- vajsav-di fenilmetilészter 960 ml metilénkloridos oldatába 0°-on 19 percen át 15,2 mmól ózont vezetünk be. A tiszta reakcióoldathoz 10 ml dimetilszulfidot adunk, és 20 percen át keverjük 5°-on. Ezután a reakcióelegyet vízsugárszivattyús vákuumban bepároliuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, a keletkezett világossárgaszmű habot metilénkloridhexán elegyből kristályosítjuk, a kapott 2-[4-(p-toluolszulfonütio)-3- fenoxiacetamido-i-oxoazetidin-1 - il] -3-hidroxikrotonsav- difenilmetilészter olvadáspontja 134-138°. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf~ 0,46 (szilikagélen, toluol-etüacetát3trendszerben). Ugyanezt a vegyületet a következő módszerek szerint is előállíthatjuk: di) 684 mg (1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-hidroxikrotonsav -difenilmetilészter 20 ml 9:1 Cl?) arányú aceton-víz elegyes oldatához 341 mg (1,3 mmól) ezüst-p-toluolszulfinátot adunk, és 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A sárga reakcióelegyhez 50 ml acetont adunk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 g savval mosott szilikagélen toluol-etilacetát 4:1 arányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A keletkezett 2-{4<p-toluolszulfoniltio)- 3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3- hidroxikrotonsav- difenilmetilésztert éter-pentán elegyből átkristályositjuk. Op.: 142-143°. dii) 72,9 mg (0,1 mmól) nyers ozonidot, melyet 68,1 mg (0,1 mmól) 2-[4-(benzitiazoI-2-ilditio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1 -U ]-3- metilénvajsavdifenilmetilészter etilacetátos közegben történő ozonizálásával és az oldószer lepárlásával nyerünk, 2 ml 9:1 (yL) arányú aceton-víz elegyben oldunk, majd 35 mg (1,3 egyenértéknyi) ezüst-p-toluolszulfinátot adunk hozzá, és egy órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 ml acetonnal hígítjuk és szűrjük. A szűrlethez 0,2 ml dimetil-szulfidot adunk, és két órán át (negatív jód-keményítő reakcióig) keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. A keletkezett 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2" oxoazetidin- 1-il] -3-hidroxikrotonsav-difenilmetilészter éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után 143-l43°-on olvad. A termék metilénklorid-dietiléter elegyből történő mégegyszeri átkristályosítás után 144-145°-on olvad (korrigált) [a]K° = -68°±1° (c=l, kloroformban), vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat Rf = 0,81 (szilikagélen, metilénklorid-etilacetát 8:2 rendszerben), UV-spektrum (etilalkoholban) \nax -261 nm (e = 14 400), IR-spektrum (nujolban), jellemző sávok: 3,00, 5,56, 5,93, 5,98, 6,06, 6,19, 6,25, 6,54, 6,70, 6,82, 7,02, 7,47, 8,03, 8,76, 9,53, 10,23,10,60,12,30,13,26 és 14,30 p-nál. 3. példa 301 mg (0,462 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- l-il]-3-hidroxikrotonsav-difenilmetilészter 3 ml 1,2-dimetoxietános oldatához nitrogénatmoszférában 0,12 ml (0,508 mmól) bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk, és egy órán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldatot teljesen bepároljuk, és az olajos maradékot egy órán át szárítjuk nagy vákuumban. A szililezett nyersterméket 3 ml 1,2-dimetoxietánban oldjuk, 0°-ra hűtjük le és 0,075 ml (0,508 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0]undec-5-ént adunk hozzá. 6 órán át reagáltatunk, majd 0°-on nitrogénatmoszférában 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá, és metilénkloriddal hígítjuk. A metilénkloridos oldatot egymás után híg kénsavval, vízzel és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk., vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. így a nyers 70-fenoxiacetamido-3- hidroxi-cef-3-em-4- karbonsav-difenilmetilésztert nyerjük. A nyerstermék kloroformos oldatához feleslegben adunk éteres dia-25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
