175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
47 175212 48 minői ) p tnlutils/.ulfonilaanid is 5 mg (0,022 mmól) bcimlttu'iitainmóniuiuklorid 2 ml s/ára/ peroxidmentes dioxános kcvciókót aigon atmoszférában 110 -on keverjük 4,5 órán ál. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó sárgaszínű olajat savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 30 '2-os toluolos etilacetátot alkalmazunk, így nyerjük a 2-[4--(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- -oxoazetidin-l-il]-3- metilén-vajsav-p- initrobenzilésztert. ovii) 110 mg (0,61 mmól) p-toluoiszulfonilcianid és 4,5 mg (0,021 mmól) tetraetilammóniumbromid 1 ml tiszta dioxános keverékét 110 °-on argon atmoszférában 30 percen át keverjük. Ezután 250 mg (0,5 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-ip-oxid 1 ml dioxános szuszpenzióját öntjük hozzá, és az így képződött oldatot 4 órán át keverjük argon atmoszférában 110 °-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyersterméket etilacetátban oldjuk, és vízzel és telített vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban az oldószert lepárolva nyerjük a nyers 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido— 2-oxoazetidin-l-il]-3- metilénvajsav-p- nitrobenzilésztert. d) 1,92 g (3,0 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1 -il]-3-metilén-vajsavp- nitrobenzilészter 30 ml száraz metilacetátos oldatába —78°-on 33 percen át 1,1 egyenértéknyi mennyiségű ózont vezetünk. Ezután az ózon felesleget egy nitrogénárammal (15 percen át —78°-on) eltávolítjuk. 2,2 ml dimetilszulfidot adunk hozzá (10 egyenértéknyi) és az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 5 órán át hagyjuk állni, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó színtelen olajat 100 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot háromszor 50-50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk, így 159-160° olvadásponttal nyerjük a 2-[4- (toluolszulfonütio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidinl-il]-3-hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilésztert. di) Az lcvii) példában leírt eljárás szerint előállított nyers 2-(4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert 20 ml metilacetátban oldjuk, és —70°-on ozonizáljuk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük, és addig végezzük, míg a vizsgálat szerint, kiindulási anyag már nincs a reakcióelegyben. Ezután egy nitrogénáramot vezetünk az oldaton keresztül, és ezt 0o -ra melegítjük. Ezután 300 mg nátriumhidrogénszulfrt 5 ml vizes oldatát öntjük hozzá, és körülbelül 5 percen át keverjük, míg a káliumjodidos keményítős papír ozonidot már nem mutat ki. A keveréket etilacetáttal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 3 ml metilénkloridban oldjuk, és 15 ml toluolt öntünk hozzá. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így nyerjük a 2- [4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1-il] 3-hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilésztert, mely 159-160°-on olvad. e) 1,93 g 2-[4-f2-toluolszulfoniltio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-1 -il] -3-oxovajsav-p-nitrobenzil-észter (3,0 mmól) 15 ml száraz kloroformot oldatát 24 0°-ra hűtjük le, majd 10 perc alatt 6 ml éteres diazonretánoldatot (0,75 mólos, 15 egyenértéknyi) adunk hozzá. A keveréket két órán át keverjük 0°-on, majd a diazometánfclesleget nitrogénátáramoltatással eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyersterméket Woelm-szilikagélen (Aktivität III, 40-szeres mennyiségűn) 5:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva tisztítjuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert színtelen olaj állás közben kristályosodik. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után egy izomerkeveréket nyerünk, mely 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1- il] -3- metoxikrotonsav-p-nitrobenzilészter, és a megfelelő izokrotonsavészter körülbelül 4:1 arányú keverékéből áll. Olvadáspont 155-156,5° 2. példa 279 mg 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxikrotonsav-difenilmetil- észter (0,428 mmól) 4 ml kloroformos és 1 ml hexametildiszilazános oldatát egy órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával, ezután vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot nagyvákuumban egy órán át szárítjuk. A szililezett nyerstermék a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxi-acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3- trimetilszililoxikrotonsav-difenilmetilészter és a megfelelő izokrotonsav-difenil-metilészter keveréke. A nyersterméket 3 ml száraz kloroformban oldjuk, 0°-ra hűtjük le, és nitrogénatomoszférában keverés közben 0,069 ml (0,47 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] undec-5-ént adunk hozzá. Egy órai reakcióidő után az oldathoz 0,3 ml ecetsavat adunk, és kloroformmal hígítjuk. A kloroformos oldatot híg kénsavval, vízzel és híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a nyers 7/3-fenoxiacetamido-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk, mely szilikagélen toluol-etilacetát 3:1 rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vázsgálat során 0,13 Rf értéket mutat. A keletkezett nyersterméket etanolban oldjuk, és 0°-on feleslegben lévő éteres diazometánoldatot adunk hozzá. 1 perces reakcióidő után az oldatot teljesen bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélből készült vastagrétegen kromatografáljuk (toluoletilacetát 3:1 rendszerben). A 0,19 Rf értéket mutató szüikagélzónát etilacetáttal extraháljuk, így a 7/3-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert nyerjük, melynek olvadáspontja 120°, éterből történő átkristályosítás után. IR-spektrum (kloroformban): jellemző sávok 3310, 1775, 1700, 1690 és 1600 cm—1 -nél. Kitermelés: 22 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 100 g (27,3 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-1/3-0xidból, 500 ml dioxánböl és 58,4 g (30 mmól) difenilmetildiazometánból nyeljük körülbelül két órás reakcióidő után a 6-fenoxiacetamido- penidllánsav-difenilmetilészter- 1/3-oxidot, mely etilacetátpetroléter elegyből történő átkristályosítás után 144- 146 -on olvad. b) az lb példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 292 g (55 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-dE 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
