175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
23 175212 24 di-Rj^-karbéniumsókknl vagy (R3)2HaljA® általános képletű di-R3-haloniumsókkal kezeljük, ahol A® jelentése egy sav anionja és llal2 egy halonium-, például broniinimn-iont jelent Ilyenek elsősorban a tri(röviils/énlámúl-alkiloxoniumsók. valamint di-( rövidszénláncú )-alkoxikarbémum- vagy di-(rövidszénláncú)- 5 alkillialoniumsók, főleg a megfelelő, komplex, fluortartalmú savakkal alkotott sók, például a megfelelő tetraflnoroborátok, hexáfluorfoszfátok, hexafluorantimonátok vagy hexaklórantimonátok. Ilyen reagensek például a következő vegyületek: trimetüoxonium- vagy trietiloxonium-hexafluorantimonát, -liexaklórantimonát, -hexafluorfoszfát vagy -tetrafluo robot át, dimetoxikarbénium-hexafluor-foszfát vagy diniét ilbrominiuni-hexafluorantimonát. Ezeket az éterezőszereket előnyösen inert oldószerben, pél- 15 dául egy éterben vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy metilénkloridban, vagy azok elegyéberi, kívánt esetben egy bázis, például egy szerves bázis, például egy jq előnyösen szférikusán gátolt tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például N,N-diizopropil-N-etiI- amin jelenlétében használjuk, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, például -20 és +50 C° közötti hőmérsékleten, kívánt esetben zárt edényben és/vagy 25 inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. Az IA és/vagy 1B általános képletű enoléterek előállíthatok a II általános képletű vegyületeknek 3-helyzetben szubsztituált 1-R3-triazénvegyületekkel (azaz szubszt.-N=N-NH-R3 általános képletű ve- 30 gyületekkel) végzett kezelésével is, ahol a 3-helyzetű nitrogénatom szubsztituense egy szénatomján keresztül kapcsolódó' szerves csoport, előnyösen egy karbociklusos arilcsoport, például egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például rövidszénláncú alkilfenil-, például 4-metilfenil-csoport lehet. Ilyen tria- 35 zén-vegyületek például a következő vegyületek lehetnek: 3-aril-l-(rövidszénláncú)-alkil-triazének, például a 3-(4-metilfenil)-l-metil-triazén, 3-(4-metilfenil)-letil- triazén, 3-(4-metilfenil)—1-n-propil-triazén vagy 3-(4-metilfenil) -1 -izopropil-triazén, 3-aril-l-(rövidszénláncú)- alkenil-triazének, például a 3-(4-metilfenil) -allil-triazén, 3-aril-l-fenil-(rövidszénláncú) -alkiltriazének, például a 3-(4-metilfenil-l- benzil-triazén. Ezeket a reagenseket általában inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének, vagy éterek, például benzol, vagy oldószerelegyek jelenlétében végezzük, hűtés közben, szobahőmérsékleten. __ A találmány szerinti eljárás, valamint az adott gQ esetben elvégezhető utólagos reakciók során kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő, funkciós csoportokat a kiindulási anyagokban vagy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben meg kell védeni, például a szabad aminocsoportokat például gg acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportokatpéldáuléterezéssel vagy észterezéssel, és a szabad karboxil-csoportokat például észterezéssel — ideértve a szililezést is — és a reakció után kívánt esetben egyenként vagy egyszerre, 0q fel kell szabadítani azokat, önmagukban ismert módszerekkel. így előnyösen például az Rj», illetve R,b acilcsoportban az amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat acilamino-, például a fentiekben megadott acilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikar- gg bonilamino-, 2-brómetoxikarbonilamino-, vagy tercbutiloxikarbonilaminocsoportként, aril- vagy aril-12 (rövidszénláncú)-alkiltio- amino-, például 2-nitrofeniltioamino-, vagy arilszulfonilamino-, például 4-metilfenilszulfonilamino-csoportként, I-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2-nropilidénamino-csoportként, illetve aciloxi-, például a fentiekben megadott aciloxi-y például terc-butiloxikaiboniloxi-, 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi- vagy 2-brómetoxikarboniloxi-csoportként, illetve észterezett karboxilcsoportként, például a fentiekben megadott észterezett karboxik-, például difenilmetoxi-karbonilcso portként, illet ve O.O-diszubsztituált foszfono-, például a fentiekben megadott, például O’0’-di-(rövidszénláncú)-alkilfoszfono-, például O.O'-dimetil-foszfono-csoportonként védhetjük, és utólag, adott esetbeír a védőcsoport átalakítása,például egy 2-brómetoxikarbonil-csoportnak 2-jódetoxicsoporttá történő átalakítása után azokat önmagában ismert módon, a védőcsoport természetétől függően hasíthatjuk, például egy 2,2,2-triklóretoxikarbonilami no- csoportot egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel vizes ecetsav jelenlétében kezelve, egy difenilmetoxikarbonilamino- vagy terc-butiloxikarbonilamino-csoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, egy aril- vagy aril-(rövidszénláncú)— alkiltioamino-csoportot egy nukleoftl reagenssel, például kénessavval kezelve, egy arilszulfonilaminocsoportot elektrolitikus redukcióval, egy 1 -(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2 -propilidénamino-csoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve egy terc-butiloxikarboniloxi-csoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal, vagy egy 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi-csoportot egy kémiai redukálószerrel, például, cinkkel vizes ecetsavban kezelve, illetve egy difenilmetoxikarbonü- csoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, vagy hidrogenolizissel, illetve egy 0,0>-diszubsztituált foszfonocsoportot egy alkálifémhalogeniddel kezelve, adott esetben például részben. Egy keletkezett, védett, főleg észterezett —C(=0)—R2A általános képletű karboxilcsoportot tartalmazó IA vagy IB általános képletű vegyületben ezt a csoportot önmagukban ismert módszerekkel, például az R2 csoport r természetétől függően szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk át. Egy észterezett, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például főleg metil- vagy etilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot hidrolízissel enyhén bázikus közegben, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy káliumhidroxid vizes, előnyösen 9-10 pH-értékű oldatával, adott esetben egy rövidszénláncú alkanol jelenlétben kezelve alakíthatunk át szabad karboxilcsoporttá. Egy megfelelő 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkil- vagy arilkarbonilmetil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot például egy kémiai redukálószerrel, például egy fémmel, például cinkkel vagy egy redukáló fémsóval, például króm-II-sóval, például króm-H-kloriddal, általában hidrogént leadó szer jelenlétében, mely a fémmel naszcensz hidrogén képzésére alkalmas, például egy sav, elsősorban ecetsav vagy hangyasav, vagy egy alkohol, mely adott esetben vizet tartalmaz, kezelve, egy arilkarbonilmetil-csoportot tartalmazó karboxilcsoportot ezenkívül egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtiofenoláttal vagy nátriumjodiddal kezelve, egy megfelelő arilmetilcsoporttal észterezett karboxilcsoportot például besugárzással, előnyösen UV-fénnyel, például 290 m/i alatti hullámhosszú fénnyel (amennyiben az arilmetilcsoport pél-
