175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
25 175212 26 20 25 30 dául egy adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben például rövidszénláncú alkoxi-és/vagy nitrocsoportokkal szubsztítuált benzilesoport), vagy 290 m*r feletti hullámliosszú (például abban az esetben, ha az arilmetilcsoport 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilesoport) fénnyel besugározva, egy megfe- 5 lelően szubsztítuált metilcsoporttal, például terc-butil- vagy difenilmetilcsoportíal észterezett karboxilcsoportot például egy savas szerrel, például hangyasavval vagy trifluorecetsavval kezelve, adott esetben egy nukleofil vegyidet, például fenol vagy anizol 10 hozzáadása mellett, egy aktíváit észterezett karboxilcsoportot vagy anhidridformájú karboxilcsoportot hidrolízissel, például egy savas vagy enyhén bázikus vizes szerrel, például sósavval vagy vizes nátriumhidrogénkarbonát- oldattal, vagy vizes, pH 7-9 értékű 15 káliumfoszfát pufferrel kezelve, és egy hidrogenolizissel hasítható észterezett karboxilcsoportot hidrogenolízissel, például hidrogénnel egy nemesfém-, például palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve hasíthatunk. Egy például szililezéssel vagy sztannilálással védett karboxilcsoportot a szokásos módon, például vízzel vagy egy alkohollal kezelve szabadíthatunk fel. A keletkezett 1A vagy 1B általános képletű vegyületeket másik IA vagy IB általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. Egy keletkezett vegyületben például egy R,a, illetve R!b aminovédőcsoport, főleg egy könnyen lehasítható acilcsoport, önmagában ismert módon, például egy «-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, például terc-butiloxikarbonil-csoport trifluorecetsavval kezelve, egy 2-halogén-(rövidszénláncú)- alkoxikarbonil-csoport, például 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy 2-iódetoxikarbonil-csoport, vagy egy fenaciloxikarbonií-csoport pe- 35 dig például egy megfelelő redukáló fémmel, vagy megfelelő fémvegyülettel, például cinkkel, vagy egy króm-Il-vegyülettel, például -kloriddal vagy -acetáttal, előnyösen valamely, a fémmel vagy fémvegyülettel együtt naszcensz hidrogént képező szer, előnyösen vizes ecetsav jelenlétében történő kezeléssel hasítható le. Ezenkívül egy keletkezett, I általános képletű vegyületben, ahol a -C(=0)—R2 csoport előnyösen például észterezéssel — ideértve a szililezést is —, például egy megfelelő szerves halogénszilicium- vagy halogén-ón-IV—vegyülettel, például trimetilklórszilánnal vagy tri-n-laurü- ónkloriddal történő reagáltatással védett karboxilcsoport, egy R,a vagy R, b acilcsoport, ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok adott esetben védettek, egy imidhalogenidképző szerrel kezelve, a kapott imidhalogenid alkohollal történő reagáltatásával, és a keletkezett iminoéter hasításával hasítható le. Imidhalogenid-képző szerek, melyekben a halogénatom egy elektrofil központi atomhoz kapcsolódik, mindenekelőtt a savhalogenidek, például savbromidok vagy főleg a savkloridok. Ilyenek elsősorban a szervetlen savak, mindenekelőtt a foszfortartalmú go savak halogenidjei, például a foszforoxi-, foszfortri- és főleg a foszforpentahalogenidek, például a foszforoxiklorid, foszfortriklorid és elsősorban a foszforpentaklorid, valamint a brenzkatechil-foszfortriklorid, valamint a kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalo- 55 genidjei, főleg -kloridjai, például a tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid. 40 50 55 Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót általában egy megfelelő, főleg szerves bázis, elsősorban egy tercier amin, például egy tercier alifás mono- vagy diamin, például egy tri-(rövidszénláncú)— alkilarnin, például trimetil-, trietil- vagy N-etil-N,N- diizopropilamin, valamint egy N,N,N’,N’--'.etra-(rövidszénláncú)-alkíl-(rövidszénláncú)-alki]éndiamin, például N,N,N’,N’-tetrametil-l ,5-pentilén-diamin vagy N,N,N’,N’-tetrametil 1-1,6-hexilén-diamin, egy mono- vagy diamin, például egy N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncü)-alkilezett alkilén-, azaalkilén- vagy axaalkilénamin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, továbbá 2,3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo [1,2-a] pirimidin (diazabiciklononén, DBN) vagy egy tercier aromás amin, például egy di-(rövidszénláncú) —alkil- anilin, például N,N-dimetilanilin, vagy elsősorban egy tercier heterociklusos, mono- vagy biciklusos bázis, például kinolin vagy izokinolin, főleg piridin jelenlétében, előnyösen egy oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén,például metilénklorid jelenlétében végezzük. Az imidhalogenid-képző szert és a bázist körülbelül egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, a bázis azonban használható feleslegben vagy egyenértéknyinél kisebb mennyiségben is, például 0,2-1 egyenértéknyi, vagy 3-5-szö+ös feleslegben is. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót előnyösen hűtés közben, például —50 és +10 C° közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ha magasabb hőmérsékletet, azaz például 75 C° körüli hőmérsékletet alkalmazunk, a kiindulási anyagok és végtermékek stabilitása csökken. A keletkezett imidhalogenidet, melyet általában izolálás nélkül a következő lépésben egy alkohollal, előnyösen egy fenti bázis jelenlétében iminoéterré reagáltatunk. Megfelelő alkoholok például az alifás, továbbá aralifás alkoholok, elsősorban az adott esetben szubsztítuált, például halogénezett, például klórozott vagy további hidroxilcsoportokat tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, például az etanol, propanol vagy butanol, főleg a metanol, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például a 2,2,2- triklóretanol, vagy 2- brómetanol, valamint az adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)- alkoholok, például a benzilakohol. Általában az alkoholt feleslegben, például 1-100-szoros feleslegben alkalmazzuk, és előnyösen hűtős közben, például —50 és 10 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az iminoéter terméket előnyösen izolálás nélkül vetjük alá a hasításnak. Az iminoéter hasítása egy megfelelő hidroxivegyülettel történő kezeléssel, vagy alkoholizissel történhet, ahol ez utóbbi reakció az iminoéter -képzéshez alkoholfelesleg használata esetén közvetlenül is lejátszódik. Ezért előnyösen vizet vagy egy alkoholt, főleg egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, vagy egy szerves oldószer, például alkohol és víz ele; ét alkalmazzuk. Általában savas körülmények között, például 1 és 5 közötti pH-értéken dolgozunk, melyet szükség esetén egy bázikus szer, például egy vizes alkálifémhidroxid, például nátrium-vagy káliumhidroxid, vagy egy sav, például valamilyen ásványi sav, vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav, bórfluorhidrogénsav, trifluorecetsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával állítunk be. 13
