175189. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá prosztaglandin-származékok előállítására
13 14 helyeket. A vegyületeket a következő dózisban alkalmaztuk: 1000 Mg, 100 Mg, 10 Mg, stb. Amennyiben a vegyület 1000 Mg dózisban nagyon aktívnak bizonyult, a vizsgálatot 100 Mg dózisban megismételtük. ★ * (A standard PGF2tt-ra érzékenyebben reagáló hör- ® csögök vizsgálatánál a második vizsgálat alkalmából a ; vizsgálandó vegyületet 100 Mg dózis helyett 50 rg dó-' zisban alkalmaztuk.) Amennyiben a vegyület 100 Mg dózisban nagyon aktívnak bizonyult, a vizsgálatot 10 Mg dózisban meg- 10 ismételtük. A vizsgálatot annál a dózisértéknél fejeztük be, melynél a vizsgált vegyület inaktívnak vagy közepesen aktívnak bizonyult. Az aktivitást a vizsgálatok alapján 0-12 teijedő 15 számadatokkal jellemeztük. Dózis (pg) Aktivitás erőssége Aktivitás értéke 1,000 inaktív 0 1,000 közepesen aktív 1 1,000 aktiív 2 100 vagy 50 inaktív 3 100 vagy 50 közepesen aktív 4 100 vagy 50 aktív 5 10 inaktív 6 10 közepesen aktív 7 10 aktív 8 1 inaktív 9 1 közepesen aktív 10 1 aktív 11 0,1 inaktív 12 A találmány szerinti vegyületek aktivitása a fenti aktivitási értékek alapján. Vegyület neve Aktivitási érték 40 (15S)-15-meiil-13,14-dihidro- PGF2a-met il észter g (15 R)-13,14-dihidro • 15 -metil- PGF2 a-met ilészter 5 45 (15R)-13,14-kihidro-15-metil-PGE2 -métilészter , (15S)-13,14- dihidro -15 -metil PGE2 -metilészter 4 Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az (A), (B) és (C) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokon feltüntetett képletekben g, n, R, és M2 jelentése a fenti, Ms a fü3 , ÇH3 ''y es» OH 'vOH képletű csoportok elegyét jelenti, M4 ésM3 /CH3 \ 'or9 és 60 /CH3 N‘0R9 általános képletűcsoportok 65 elegyét jelenti, ahol R9 az egyes izomerek elkülönítését elősegítő adl-csoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületek a- vagy (J-hidroxi-epimeijeinek elkülönítését elősegítő R9 acilcsoportok például a következők lehetnek: benzoilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, vagy egy, két, három, négy vagy öt 1-4 szénatomos alkil-csoporttal, 7-12 szénatomos fenilalkil-csoporttal vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, ahol a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek, azonban a benzoilcsoporthoz legföljebb két alkil-csoporttól eltérő szubsztituens kapcsolódhat, és a szubsztituensek szénatomjainak száma összesen legföljebb 10 lehet. A hidroxil-csoportot tartalmazó biciklusos laktonok acil-származékait önmagában ismert módon állítjuk elő. így például a hidroxil-csoportot tartalmazó lakton-vegyületet vízelvonószer, például kénsav, cinkklroid vagy foszforilklorid jelenlétében valamely R9 OH általános képletű aromás karbonsavval (például benzoésawal) reagáltatjuk, vagy a lakton-vegyületet valamely (R9)20 általános képletű aromás karbonsavanhidriddel (például ben benzoésavanhidriddel) kezeljük. Az acil-származékokat azonban előnyösen a megfelelő, R9Hal általános képletű acilhalogenidek felhasználásával állítjuk elő — ahol R9 jelentése a fenti, és Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. Ebben az esetben a hidroxil-csoportot tartalmazó laktonokat például savmegkötő szer, így egy tercier amin (például piridin vagy trietilamin)jelenlétében re agái tathatjuk benzoilkloriddal. A reakciót önmagában ismert módon és körülmények között hajtjuk végre. Általában enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk; így például a reagenseket folyékony közegben (például fölöslegben vett piridinben vagy közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy kloroformban), 20-60 C°-on reagáltatjuk egymással. Az acilezőszert sztöchiometrikus mennyiségben vagy nagy fölöslegben használjuk fel. Az acilező reagensként felhasználható, R9OH, (R9)20 vagy R9C1 általános képletű vegyületekben R9 például a következő csoportokat jelentheti: benzoil-csoport, szubsztituált benzoil-csoportok, így 2-, 3- vagy 4-metil-benzoil-, 2-, 3- vagy 4-etil-benzoil-, 2-, 3- vagy 4-izopropil-benzoil-, 2-, 3- vagy 4-terc-butilbenzoil-, 2,4-dimetil-benzoil-, 3,5-dimetil-benzoil-, 2-izopropil-toluil-, 2,4,6-trimetil-benzoil-, pentametilbenzoil-, a-fenil-2-, -3- vagy -4-toluil-, 2-, 3- vagy 4- fenetil-benzoil-, 2-, 3- vagy 4-nitro-benzoil-, 2,4-, 2,5- vagy 2,3-dinitro-benzoil-, 2,3-dimeül-2-nitrobenzoil-, 4,5-diemtil-2-nitro-benzoil-, 2-nitro-6-fenetilbenzoil- vagy 3-nitro-2-fenetil-benzoil-csoport, továbbá az egyik karboxil-csoporton észterezett ftaloil-, izoftaloil- vagy tereftaloil-csoport. R9C1 általános képletű acilező reagensként tehát például benzoilkloridot, 4-nitro-benzoilkloridot, 3,5- dinitro-benzoilkloridot vagy hasonló vegyületeket használhatunk fel. A savkloridokat ismert módon, a megfelelő karbonsav és foszforpentaklorid reakciójával állíthatjuk elő. Előnyösen olyan, R90H,(R9)20 vagy R9C1 általános képletű acilező reagenseket használunk fel amelyek a karboxil-csoporthoz viszonyított orto-helyzetek legalább egyikében nem tartalmaznak nagy térkitöltésű, sztérikus gátlást okozó csoportot (például terc-butil-csoportot.) 7
