175189. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá prosztaglandin-származékok előállítására
15 175189 16 Az R9 acil-csoportot ismert dezacilezési módszerekkel hasíthatjuk le. Dezacüezőszerként előnyösen alkálifém-karbonátokat használhatunk fel, és a reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Dezacilezőszerként előnyösen alkalmazhatunk például káliumkarbonátot; a reakciót metanolos közegben, körülbelül 25 C°-on hajtjuk ekkor végre. Az (A) reakcióvázlaton kiindulási anyagként feltüntetett (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A megfelelő 3-oxo-biciklusos laktonokat például úgy alakíthatjuk át (II) általános képletű kiindulási anyagokká, hogy e vegyületek ciklopentán-gyűrűjéhez kapcsolódó hidroxil-csoportját acilezzük, az acilezett vegyületet Grignard-reagenssel vagy trimetil-aluminiummal reagáltatjuk, majd az acil-csoportot lehasítjuk: A (III) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű vegyületek ciklopentán-gyűrűjéhez, illetve oldalláncához kapcsolódó hidroxil-csoportokra a korábban ismertetett módon R9 acil-csoportokat viszünk fel. A (III) általános képletű (3RS)-epimer-vegyületekét ezután kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá. A kromatografálás során adszorbensként előnyösen szilikagélt alkalmazhatunk, a szétválasztást azonban nagynyomású folyadékkromatográfiás úton is előnyösen végrehajtjuk. Termékként (IV) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezután a (IV) általános képletű vegyületeket a korábban ismertetett módon dezacilezzük, majd a kapott (V) általános képletű vegyületek oldalláncában lévő, olefinszerűen telítetlen kötést katalitikus hidrogénezéssel telítjük. A katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre; katalizátorként például fémeket, előnyösen csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. Termékként (VI) általános képletű vegyületeket kapunk. A kapott (VI) általános képletű vegyületeket a következő lépésben a megfelelő, (VII) általános képletű laktolokká redukáljuk. Redukálószerként előnyösen di-izobutil-aluminium-hidridet használunk fel; ekkor a reakciót -78C°-on hajtjuk végre. A kapott (VII) általános képletű vegyületeket Wittig-reakcióban (XXIV) általános képletű trifenilfoszfóniumsókkal alkilezzük — ahol g jelentése a fenti. Az így előállított (VIII) általános képletű vegyületek karboxil-csoportját a későbbiekben ismertetésre kerülő módon alakítjuk át -COORi általános képletű csoporttá. Ez utóbbi reakcióban termékként (IX) általános képletű PGF i Típusú vegyületeket kapunk. A (B) reakcióvázlaton az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó PGE2-típusú vegyületek előállítását mutatjuk be. Kiindulási anyagként (IX) általános képletű, PGFa-típusú vegyületeket használunk fel; e vegyületeket a korábban ismertetett módon állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületeket a 11-es helyzetben szelektíven szililezzük. Szililező reagensként -Si(G)3 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket használhatunk fel, ahol a szilícium-atomhoz kapcsolódó három G csoport azonos vagy eltérő lehet, és 14 szénatomos alkil-csoportot, 7-12 szénatomos aralkilcsoportot, fenil-csoportot vagy egy vagy két klóratommal, fluoratommal vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent. Ezek a szililező reagensek általánosan ismert vegyületek. A (B) reakcióvázlaton feltüntetett szelektív szililezést az ismert prosztánsav-származékok szelektív szililezésére alkalmazott módszerek szerint hajthatjuk .végre. E módszereket többek között a következő közlemények ismertetik: 3 822 303 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 2 259 195 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat (Derwent Farmdoc CPI 36457U—B), 72 14 142 sz. holland szabadalmi bejelentés (Derwent Farmdoc CPI 26221U—B). Az —Si(G)3 általános képletű csoportok közül példaként a trimetilszilil-, dimetU-terc-butil-szilil-, dimetil-fenil- szilil- és metil-fenil-szilil-csoportot említjük meg. A G szubsztituens definíciójánál felsorolt 14 szénatomos alkil-, 7-12 szénatomos aralkil- és szubsztituált fenil-csoportok például a korábban már felsorolt csoportok lehetnek. A kapott (XI) általános képletű vegyületek 9-es helyzetű hidroxil-csoportját ezután oxo-csoporttá oxidáljuk. Az oxidációt ismert módon hajtjuk végre; oxidálószerként előnyösen például Collins-reagenst alkalmazhatunk. Végül a kapott (XII) általános képletű vegyületek szilil-csoportját hidrolitikusan lehasítjuk. A hidrolízist önmagában ismert módon, vizes vagy híg savas közegben hajthatjuk végre. Savként előnyösen ecetsavat alkalmazunk. Homogén reakcióelegy kialakítása érdekében a rendszerhez előnyösen valamely vízzel elegyedő segédoldószert is adunk. A hidrolízis 25 (T-on rendszerint 2-12 óra alatt ér véget. A hidrolízist célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén- vagy argon-atmoszférában végezzük. Termékként (XIII) általános képletű, PGE2-típusú vegyületeket kapunk. A (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során a fentiek szerint előállított, (XIII) általános képletű PGE-típusú vegyületeket egyéb prosztaglandin-származékokká alakítjuk. A (XIII) általános képletű vegyületek ciklopentán-gyűrűjéhez kapcsolódó karbonil-csoport redukciójával a, ß epimer-elegy formájában (XV) általános képletű PGF—típusú vegyületeket állíthatunk elő, majd az egyes epimereket elkülöníthetjük egymástól. A redukciót az ismert prosztaglandin-vegyületek ciklopentán-gyűrűjéhez kapcsolódó karbonil-csoport redukálására alkalmazott módszerekkel végezhetjük. A (XVI) általános képletű PGA—típusú vegyületek előállítása során a (XIV) általános képletű PGE-típusú vegyületeket savas közegben vízelvonásnak vetjük alá. A vízelvonást példáid a Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, 162-163 (1967) közleményben vagy az 1 097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon hajthatjuk végre. Savként 2-6 szénatomos alkánkarbonsavakat, előnyösen ecetsavat használhatunk fel. A vízelvonáshoz ásványi savak, például sósav híg vizes oldatait is felhasználhatjuk, célszerűen szolubilizáló hatású hígítószer, például tetrahidrofurán jelenlétében; ebben az esetben azonban a (XIV) általános képletű PGE-típusú vegyü-letek észter-végcsoportja részleges hidrolízist szenvedhet. A (XVII) általános képletű PGB—típusú vegyületek előállítása során a (XIV) általános képletű PGE-típusú vegyületeket bázis jelenlétében dehidratáljuk. A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy is előállít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
