175189. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá prosztaglandin-származékok előállítására
11 175189 12 15-epi-prosztánsav-származékokat is előállítunk. E vegyületeket a továbbiakban 15-epi-15-metil- prosztaglandinoknak vagy (15 R)-l 5 -metil-prosztaglandinoknak nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületekben R! 1-4 szénatomos alkil-csoportként például metil-, etil-, propil-, butil-csoportot jelenthet; ezek a csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható, új prosztaglandin-analógok a korábban ismertetett prosztaglandin- vegyületekéhez hasonló biológiai aktivitást fejtenek ki. A PGE2 -típusú (I) általános képletű vegyületek az ismert PGE2 alkalmazási területével azonos célokra használhatók fel, és a PGE2-vel azonos módon adagolhat ók. A PGF2a-típusú-, (I) általános képletű vegyületek a PGF2a alkalmazási területével azonos célokra használhatók fel, és a PGF2tt-val azonos módon adagolhatok. APGF2ß-tipusü (I) általános képletű vegyületek a PGF2g alkalmazási területével azonos célokra használhatók fel, és a PGF20-val azonos módon adagolhatok. A PGA2-típusú (I) általános képletű vegyületek a PGA2 alkalmazási területével azonos célokra használhatók fel, és a PGA2 -vei azonos módon adagolhatok. A PGB2-típusú (I) általános képletű vegyületek a PGB2 alkalmazási területével azonos célokra használhatók fel, és a PGB2-vel azonos módon adagolhatok. Az ismert prosztaglandin-vegyületek még kis dózisban is egyidejűleg többféle biológiai hatást fejtenek ki. E vegyületek további hátrányos tulajdonsága az, hogy biológiai hatásuk sok esetben csak igen rövid ideig marad fenn. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az ismert, rokonszerkezetű származékoknál lényegesen specifikusabbak, és az ismert vegyieteknél lényegesen hosszabb ideig fejtik ki biológiai hatásukat. Ennek megfelelően a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek mindegyikét legalább egy gyógyászati területen lényegesen előnyösebben alkalmazhatjuk az ismert prosztaglandin-származékoknál, az új vegyületek ugyanis az ismert prosztaglandinokétól eltérő és azokénál szőkébb biológiai hatásspektrumuk következtében egyegy alkalmazási területen specifikusabb hatást fejtenek ki és kisebb mértékben okoznak nem-kívánt mellékhatásokat, mint az adott gyógyászati terüLten eddig felhasznált prosztaglandin-származékok. Figyelembe véve továbbá, hogy az új vegyületek hatástartama meghaladja az ismert származékokét, egy adott biológiai hatás eléréséhez rendszerint kisebb mennyiségű hatóanyagra és ritkább adagolásra van szükség, mint az ismert vegyületek esetén. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-vegyületek — elsősorban a későbbiekben felsorolásra kerülő, előnyös származékok — további kedvező tulajdonsága az, hogy orális, szublinguális, intravagjnális, bukkális vagy rektális adagolás esetén is hatásosak olyan biológiai alkalmazási területeken, amelyeken az ismert, rokonszerkezetű prosztaglandinszármazékok csak intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció,, illetve infúzió formájában beadva fejtenek ki megfelelő biológiai aktivitást. Ennek következtében az új vegyületek ritkábban, kisebb dózisokkal vagy rövidebb ideig végzett kezelés esetén is egyenletes hatóanyag-szintet biztosítanak a szerve6 zetben, és a hatóanyag beadásához sok esetben nincs szükség külön orvosi beavatkozásra. Az (1) általános képletű új vegyületeket intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután úton, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublinguálisan, helyileg vagy nyújtott hatású, steril implantációs készítmény formájában adhatjuk be. Intravénásán adagoP itó injekciók vagy infúziók készítéséhez előnyösen a hatóanyag steril, izotóniás vizes oldatát használjuk fel. E készítmények előállításához vízoldékonyságuk miatt előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk fe, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt jelent. Az intramuszkulárisan vagy szubkután úton adagolható injekciós készítmények a hatóanyag (szabad sav, só vagy észeter) vizes vagy nem-vizes folyékony hordozóanyagokkal készített steril oldatai vagy szuszpenziói lehetnek. Orális vagy szublinguális adagolás céljára az ismert gyógyszerészeti hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával tablettákat, kapszulákat vagy folyékony készítményeket, például szirupokat, elixireket vagy oldatokat állítunk elő. A rektálisan vagy intravaginálisan beadható készítmények például kúpok lehetnek, amelyeket ismert módszerekkel állíthatunk elő. Szövet-implantációs készítményekként például steril tablettákat, szilikongumi-kapszulákat vagy egyéb olyan gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk, amelyek az adott hatóanyagot tartalmazzák, vagy az adott hatóanyaggal vannak bevonva. Az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban szabad savak, gyógyászatilag alkalmazható sók vagy észterek formájában egyaránt felhasználhatjuk. Az észter-típusú (I) általános képletű vegyületek közül gyógyászati célokra előnyösen az 1-4 szénatomos alkilésztereket használjuk fel. Kedvező felszívódási jellemzőik szempontjából különösen előnyöseknek bizonyultak a metil- és etilészterek. Az R! helyén lévő fém-kationok közül különösen előnyösek az alkálifémek, így lítium, nátrium vagy kálium, továbbá az alkáliföldfémek, így magnézium vagy kalcium kationjai; az (I) általános képletű vegyületekben azonban Rí egyéb fémekből, például alumíniumból, cinkből vagy vasból származtatható kationt is jelenthet. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű új prosztaglandin-vegyületeket szabad hidroxilcsoportot tartalmazó formában vagy ahidroxil-csoporton rövidszénláncú alkánkarb on savval, például ecetsavval, propionsawal, vajsavval, valeriánsawal, hexánkarbonsavval, heptánkarbonsawal, oktánkarbonsawal vagy a megfelelő, elágazó láncú karbonsavakkal acilezett állapotban tartalmazhatják. Az acilezett származékok közül különösen előnyösnek bizonyultak az acetoxi-vegyületek. A 15-ös helyzetben szabad vagy acilezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szabad savak, észterek vagy sók formájában egyaránt felhasználhatjuk. A találmány szerinti vegyületek magzatelhajtó hatását hörcsögökön vizsgáltuk. A vizsgálatokat oly módon végeztük, hogy 6 hörcsögnek a vemhesség negyedik napján subcutan úton adagoltuk a vizsgálandó vegyületet. A 8. napon vizsgáltuk a mái implantatios helyeit. Inaktívnak tekintettük a vegyületet, ha három vagy annál kevesebb, közepesen aktívnak, ha négy vagy öt, aktívnak, ha hat hörcsög esetében nem találtunk implantatios 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
