175179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikolinsav-származékok előállítására
5 175179 6 általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióképes észtert tercier amin katalizátor, például trietilamin katalitikus mennyisége jelenlétében glicerin ciklusos aoetáljával 80 és 200°C hőmérséklethatárok között, előnyösen melegítjük. Az átészterezés természetéből következően előnyös a ciklusos acetált nagy fölöslegben alkalmazni, hogy a reakció teljessé váljon. c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q hidroxilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy alakalmasan szubsztituált, XVI általános képletű 2-metil-piridint — ebben a képletben R3, R4, Rs és R6 a már megadott jelentésűek - oxidálunk. Az oxidációt előnyösen szeléndioxiddal hajthatjuk végre, és szerves oldószerben, például víztartalmú piridinben, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatunk. Abban az esetben, ha Rs trifenilmetil-csoportot és R3, R4 és Ré hidrogénatomokat jelentenek, az oxidációt előnyösen vízben, káliumpermanganáttal is végrehajthatjuk. d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q hidroxilcsoporttot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy alkalmasan szubsztutuált, XVII általános képletű 2-sztiril-piridint — ebben a képletben R3, R4, Rs és R6 a fenti jelentésűek — oxidálunk. Az oxidációt előnyösen acetonban, —5°C és —15°C közötti hőmérsékleten káliumpermanganáttal vagy másképpen szeléndioxiddal hajthatjuk végre. e) Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy I, általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q’ danometoxicsoportot jelent és R3, R4, Rs és R$ a fenti jelentésűek — 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatunk. A cianometilészter szokásos, bázissal katalizált alkoholizisével — a ciánomé tilcsoportot az alkohollal helyettesítve - kapjuk az alkilészter-származékot. A cianometilészter előállítására például a megfelelő savat magasabb hőmérsékleten savmegkötő szer, például trietilamin jelenlétében halogénacetonitrillel reagáltatjuk. A reakdót előnyösen iners, szerves oldószerben, például acetonban, metiletilketonban stb. végezzük. A reakdóidő körülbelül 5-20 óra; a kapott reakcióelegyet lehűtjük és szüljük. A szüredéket szárazra bepároljuk, és vízzel eldörzsölve a kívánt danometilésztert kapjuk. 0 Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q hidroxilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy I” általános képletű vegyületet - ebben a képletben Q” hidrolizálható csoportot, előnyösen aminocsoportot jelent és R3 R4 R5 Rí a fenti jelentésűek - hidrolizálunk, előnyösen savas körülmények között. Az a)-f) eljárásváltozatok bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben a következő utókezelési műveleteknek vethetjük alá. Egy I általános képletű vegyületet sójává alakítunk. . Olyan I általános képletű vegyületek soit, amelyek; képletében Q hidroxilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a savat alkalmas oldószerben valamely alkalmas bázis feleslegével reagáltatjuk. Egy I általános képletű vegyületet sójából felszabadítunk. . Olyan I általános képletű vegyulet előállítására, amelynek képletében Q 1-4 szénatomos alkoxi- vagy gliceriloxi-csoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q hidroxilcsoportot jelent, 1-4 szénatomos alkanollal vagy glicerinnel vagy reakcióképes száramzékával reagáltatunk. Az acne közönséges gyulladásos betegség olyan helyeken, ahol a faggyúmirigyek legnagyobbak, számuk nagy és működésük erőteljes. Jellemzőjük a mitesszerek, gennyes tüszők, kiütések, gyulladásos gócok és szélsőséges esetekben fertőzött hólyagok megjelenése. Az inkább gyulladásos típusú acnénál a fertőző mikroorganizmusok között rendszerint Corynebacterium acnes és Staphylococcus albus található. Az a vélemény alakult ki, hogy ezek a mikroorganizmusok úgy súlyosbítják a meglevő gyulladásos körülményeket, hogy enzimeket (lipázt) termelnek, és ezek a faggyúváladékban levő lipoidot elbontják, és ugyanakkor ligate hatású zsírsavakat szabdítanak fel. így tehát a hatékony acne-ellenes szernek olyannak kell lennie, hogy a faggyúváladékban levő lipoidok elbomlását megakadályozza, vagy jelentékenyen csökkentse, és ezáltal a bőrre gyulladásellenes hatást gyakoroljon. Ideális esetben az acneellenes szernek helyileg alakalmazva azért is hatásosnak kell lennie, hogy a rendszeres kezelés folyamán esetleg előforduló kellemetlen mellékhatások bekövetkezését a lehető legkisebbre csökkentse. Például a gyakrabban használt acneellenes szerekről, például a tetraciklinekről az a vélemény, hogy közöttük és az acnek gyógyítására általában szükséges hosszú ideig tartó rendszeres kezeléssel együttjáró mellékhatások között okozati összefüggés van. Ezek a káros hatások a gyomor-béRendszer izgalmi állapotában, fényérzékenységi reakciókban, szédülésben, émelygésben és hányásban nyilvánulnak meg. Ezért szükség van helyileg alkalmazható, hatékony acne ellenes szerekre. A találmány szerinti vegyületek hasznosak lévén az acnek kezelésében és enyhítésében, kielégítik ezt az igényt. A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát A. Shalita és V. Wheatley módszerét [J. Invest. Dermatol., 54_, 413 (1970)] kissé módosítva in vitro megvizsgáltuk, és azt találtuk, hogy ezek a vegyületek a szabad zsírsavaknak a bakteriális lipázok, többek között a Coiynebacterium acnes termelte lipáz által a trigliceridekből a szabad zsírsavak felszabadulását jelentékenyen gátolják. A keletkezett szabad zsírsavak mennyiségét C. Dalton és C. Kowalski [Clinical Chem., 13, 744 (1967)] automatizált kolorimetriás módszerével határoztuk meg. A kísérletek eredményei azt is vüágosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek lipáz-ellenes hatása lényegesen nagyobb, mint a hexakloroféné vagy tetracikliné. Ezenkívül sem a hexaklorofénnek, sem a tetraciklinnek nincs lényeges in vivo helyi hatása, míg a találmány szerinti vegyületeknek van. Továbbá a találmány szerinti vegyületek az ismételt helyi alkalmazás után is mentesek a nyilvánvaló bőrizgató hatásoktól. Ismételt helyi alkalmazás után vagy perorális vagy intraperitoneális adagok rendszeres beadásának hatására is csak csekély szisztémás toxikus hatásuk van. A találmány szerinti vegyületek különösen Corynebacterium acnes és Staphylococcus albus ellen hatékony baktériumellenes szerek. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek más Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben is hatásosak, és Trichomonas ellen is hatékonyak; különösen a Trichomonas vaginalis ellen hatásosak. Mint ilyeneket, a találmány szerinti vegyületeket szokásos módon a Gram-pozitív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 •}
