175175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butirofenon-származékok előállítására
Jelzés 5 175175 Kémiai név A-vegyület 7-[4-(2-keto-l -benzimidazolinil)-piperidin-l -il]-2- hidroxi-4-fluor-butirofenon B-vegyület 7<4-oxo -1 -fenil-lr3,8-triazaspiro-[4^]-dekan-8-il)hidroxi-4-fluor-butirofenon C-vegyület 7-[4-(3 -trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidino] -2 - hidroxi--4-fluor-butirofenon D-vegyület Haloperidol E-vegyület 7-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-2-hidroxi-4-fluor-butirofenon Megjegyzés Kereskedelmi forgalomban levő major trank villáns 753.472 sz. belga szabadalmi leírásban szereplő ismert vegyidet Az alábbi teszt-módszereket alkalmazzuk: 1) Anti-apomorfin teszt (patkányon) s. c. A tesztet az Arzneimittelforschung 10, 1003-115 (1960) közleményben leírt módon végezzük el. 2) Katalepszia teszt (patkányon) s.c. A tesztet a Neuromorphology 15, 601-607 (1976) közleményben leírt módon végezzük el. A katalepszia időtartamát 4 órával a teszt-vegyület beadása után mérjük. Az értékelés az alábbi táblázat alapján történik: Katalepszia ideje (mp) Értékelés 0-50 50-200 200-Az eredményeket az alábbi táblázatokban foglaljuk össze: 1) Anti-apomorfin teszt Teszt-vegyület A B C D E EDso (mg|kg) 0,15 0,10 0,15 0,55 1,00 2) Katalepszia teszt Teszt vegyület Dózis (mg/kg) Értékelés A 50 — B 50 — C 50 — D 5 ++ D 2 + A fenti eredményekből a következők állapíthatók meg: 1) Az (I) általános képletű vegyületek a Haloperidolnál erősebb központi idegrendszer depresszív hatással rendelkeznek és hatáserősségük a rokonszerkezetű E-vegyület több mint tízszerese. 2) Az (I) általános képletű vegyületek kataleptikus hatást egyáltalán nem vagy csak rendkívül kis mértékben fejtenek ki. 25 30 35 40 Megállapítható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan major trankvillánsok, melyek az ilyen hatású vegyületeknél mindig fellépő extrapiramidális mellékhatásokat kevésbé mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat önmagukban ismert módszerekkel formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon vagy sóin kívül hígító- vagy hordozóanyagokat (pl. vizet, szezámolajat, kálciumfoszfátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnéziumsztearátot, metilcellulózt, poliglikolokat, tragant gumit stb.) és kívánt esetben stabilizálószereket és/vagy emulgeálószereket tartalmaznak. A készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki pl. tabletták, kapszulák, drazsék, ampullák stb. formájában. A napi orális adag általában 1-200 mg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. l. példa. 53 g m-fluor-fenol, 132 g y-klór-butirilklorid és 45 270 g bórtrifluoridéterát elegyét 5,5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióé legyet jeges vízbe öntjük és etiiacetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nát- 50 riumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjukés vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj desztillációja után kapott 7-klór-2-hidroxi-4- -fluor -butirofenon forráspontja 128-131 C°/l,l flgmm. Kitermelés: 75 %. 2. példa. 10 g 7-klór-2-hidroxi- 4-fluor-butirofenon, 6,6 g 4-(2-oxo-l-benzimidazolinil) -piperidin, 2,6 g nát- 60 riumhidrogénkarbonát és 0,05 g káliumjodid 300 ml toluollal képezett elegyét 27 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mos- 65 suk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat szilikagélen (100-200 mesh) kromatografáljuk és etil-3
