175171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos heterociklusos csoportokkal helyettesített primidon-vegyületek előállítására

175 171

keveréket 3x500 ml éterrel extraháljak, az egyesitett extrakturaokat egymás után vizes nátriumkarbonát-oldattal ás vizzel mossak, szárítjuk és bepároljuk. 31»5 g /kihozatal: 50 %/ 6-metoxi- -piridin-3-karboxaldehidet kapunk opí 48 - 49°C.

b/ 2,34 g 6-Metoxi-piridin-3-karboxaldehid, 4,51 ç mono- etil-malonát, 12 ml piridin és 6 csepp piperidin keveréket visaszafolyató hütő alkalmazása mellett 5 óra hosszat melóéitjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éter és hig vizes ammonia között megosztjuk. Az éteres réteget vizzel mossuk, bepároljuk, a kapott olajat állással átkristályositjuk? igy 2,6 g /kihozatal: 79 %/ 3-/6-metoxi-3-piridil/-akrilsav-etilésztert kapunk, olvadáspont: 49 - 52°C.

c/ 32,33 g 3-/6-metoxi-3-piridil/-a kri lsav-eti lészter 160 ml etanolban készített oldatát 3»4 atm nyomáson 40°G hőmérsékleten^ 0,2 g, 5 %-os palládiumos szén katalizátorral hidrogénezünk. A keveréket leszűrjük, és a szürletet bepároljuk.

Olaj formájában 32,7 g 3-/6-metoxi-3-piridil/-propionsav-etilésztert kapunk.

d/ 32,74 g 3-/6-metoxi-3-piridil/-propionsav-etil-észter és 17,22 g etil-forraiát keverékét keverés közben, cseppenként, másfél óra alatt nátrium-hidrid és olaj /50 %/ 9,38 g/ 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban készített szuszpenziójához adjuk, -2°C-ra lehűtjük, 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, /félretesszük/, a vizes fázis pH-ját 2 n kénsavval 5-re állitjuk be. A kicsapódott olajat állással kristályosítjuk, igy 25,9 g /kihozatal:

70%/ 2-formil-3-/6-metoxi-3-piridil/-propionsav-etilésztert kapunk, olvadáspont: 91»5 - 94°C. A termékből vett mintát vizes etanolból át kristályositva olvadáspont: 93 - 94°C.

A fenti észtert egymás után tiokarbamiddal és metil-jodiddal kezeljük, az l.a/ illetve l.b/ példa szerinti eljárással és a kapott 5-/6-metoxi-3-piridi1-metil/-2-metiltio-4-pirimi- dont 140°C-on 6 óra hosszat

i/ 2-/5-metil-4-imidazolil-metil-tio/-etil-aminnal,

ii/ 2-/2-tiazoli 1-meti l-tio/-eti 1-aminnal reagáltatva, termékként

i/ 2-C2-/5-nieti 1-4-i midazoli 1-meti 1-t io/-et il-amin<z] -5- -/b-metoxi-3-piridi1-metil/-4-pirimidon-trihidrokloridot, op: 205 - 209°C;

ii/ 2-££-/2-tiazolil-metiltio/-etil-aminql-5-/6-metoxi-3-piridi1-metil/-4-pirimidont, op: 35 ~ 97°C,

kapunk.

19. példa:

a/ 20,8 g Nátriumot 285 ml metanolban oldunk, 115,53 g 2-klór-4-ciano-piridin 850 ml metanol/dioxán 1:1 arányú oldó- szer-elegyben készített oldatához adjuk és a keveréket visszafolyató hütő alkalmazása mellett 2 és 1/2 óra hosszat melegítjük, majd engedjük lehűlni. A reákei6keveréket leszűrjük, a szűrlet térfogatát bepárlással 200 ml-re csökkentjük és 400 ml vizet adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, igy 57,2 g /kihozatal: 51 %/ 2-metoxi-4-ciano-piridint kapunk, op:

93 - 95,5ÖC.

b/ 57,2 g 2-metoxi—4-ciano-piridin, 71,25 g szemikarba— zid-hidroklorid, 69,86 g nátrium-acetát, 1200 ml etanol és 370 ml viz keverékét 3,4 atm nyomáson, 1,0 g Raney-nikkel kafcalizá-12