175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
17 175156 18-rendszere görcsösen összehúzódik. Ha az állatoknak a morfin beadagolásával egyidőben (VI) általános képletű vegyületet adunk be, a folyadékmennyiségek közötti különbség ismét minimálissá válik, ami azt jelzi, hogy a (VI) általános képletű vegyületek oldják a morfinnal kiváltott görcsöt. Az eredmények alapján azt is megállapíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek normál körülmények között nem befolyásolják a szerv mozgását, és hatásukat csak görcskeltő anyag jelenlétében fejtik ki. Ez a jelenség gyógyászati szempontból rendkívül előnyös. A (VI) általános képletű vegyületek a véredények sima izomzatának görcseit is oldják. Néhány vegyület esetén ez a görcsoldó hatás gyógyászatilag hasznosítható értéket ér el. E hatást in vitro körülmények között, patkányok izolált farokvégi artériáján vizsgáltuk. A perfúziós folyadékba merített szervhez görcskeltő anyagként 350jug/nú ergotamin-tartarátot adtunk, és műszeres úton regisztráltuk a szerv belső nyomásváltozását. A görcsoldó hatás vizsgálata során a perfúziós folyadékhoz (VI) általános képletű vegyületeket adtunk. A vegyületek fenti módon meghatározott ED50-értékeit az 5. táblázatban közöljük. Az EDso -érték az a hatóanyagmennyiség, amely a perfúziós folyadékhoz adva 50%-ban csökkenti az izolált szerv görcsét. 5. táblázat Hatóanyag ED50pg/ml ható, orálisan vagy parenterálisan beadható készítményekké alakíthatjuk. A CR 605 jelű vegyület oxalátját és hidrokloridját például a következő gyógyászati készítményekké alakíthatjuk: 5 (a) 5-10 ml fiziológiás hordozóanyagot és 50 mg hatóanyagot tartalmazó, intravénásán adagolható ampullás készítmények. A kezelés során a betegnek napi 1—3 ampullát adhatunk be. 10 (b) 3 ml fiziológiás hordozóanyagot és 30 mg hatóanyagot tartalmazó, intramuszkulárisan adagolható ampullás készítmények. A kezelés során a betegnek napi 1—3 ampullát adhatunk be. (c) 100 mg hatóanyagot és gyógyászatilag alkalis mazható hordozóanyagot, például laktózt, talkumot és magnéziumsztearátot tartalmazó tabletták. A kezelés során a betegnek legalább napi 3 tablettát adhatunk, szükség esetén a dózist növelhetjük. (d) 200 mg hatóanyagot és gyógyászatilag alkal- 20 mazható kúp-alapanyagot tartalmazó kúpok. A kezelés során a betegeknek napi 1-3 kúpot adhatunk be. A további vegyületekből hasonló összetételű 25 gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Az állatokon és embereken végzett tolerancia-vizsgálatok és a krónikus toxicitás vizsgálata során megállapítottuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket a kezelt egyedek jól tolerálják. 30 A (VI) általános képletű vegyületek akut erős görcsök és fájdalmak, valamint krónikus görcsök és fájdalmak csillapítására egyaránt alkalmasak. Akut kezelés céljára a vegyületeket előnyösen parenterálisan, krónikus görcsök kezelése esetén pedig célsze- 35 rűen orálisan adagoljuk. CR 651 37 CR 816 12 Egy másik kísérletsorozatban a patkányok izolált farokvégi artériáját elektromos úton ingereltük (frekvencia: 20 Hz, feszültség: 100V, ingerkeltés időtartama: 20 msec), és a perfúziós fürdőhöz vizsgálandó vegyületet adtunk. A vegyületek fenti módon meghatározott ED50-értékeit a 6. táblázatban közöljük. Az ED*o-érték az a hatóanyagmennyiség, amely a perfúziós folyadékhoz adva a kontrollokhoz viszonyítva 50%-kal csökkenti az izolált szerv reakcióját. 6. táblázat Hatóanyag ED50pg/ml CR 651 19 CR 816 7 Néhány (VT) általános képletű vegyület embereken az érrendszeri megbetegedések, például a sclerotikus vagy diabetikus eredetű artériabántalmak, a 40 Bürger-kór, a Raynaud-kór, az akrocianózis, az éjszakai érgörcsök, a zsibbadás és a claudicatio intermittens kezelésére is alkalmas. A (VI) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanya- 45 gokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az alábbi példákban néhány gyógyászati készítmény összetételét és előállítási eljárását ismertetjük. 50 (i) CR 605 (6. példa) 100 s% keményítő 30 s% 55 karboximetilcellulóz 10 s% SYLOID (mikronizált kovasav) 5 s% magnézium-sztearát 3 s% 60 talkum 2 s% A (VI) általános képletű vegyületeket, illetve A fenti keverék 150,mg-jait 8 mm átmérőjű azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük, gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanya- (ii) intramuszkuláris vagy intravénás felhasználásgnlrlral elegyítve a humán gyógyászatban alkalmaz- 65 ra alkalmas ampullák összetétele: 9
