175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
19 175156 20 CR 605 (6. példa) 50 mg mannitol 100 mg etanol 0,1 ml kétszer desztillált víz 5 ml (iii) 1800 mg-os kúpok 200 mg hatóanyag (CR 605) viasz-szerű töltőanyagba, (pl. SUBÁNÁL IM—10) való diszpergálással állíthatók elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (VI) általános képletű új L- és DL-tirozin-származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol Rt tercier amino-végcsoportonként di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino-csoportot vagy a második nitrogénatomon metil-. 2- -hidroxi-etil- vagy benzil-szubsztituenst hordozó piperazino-csoportot tartalmazó 2—4 szénatomos, egyenesláncú alkilén-csoportot jelent. R2 adott esetben klór- vagy brómatomot vagy nitro-, trifluormetil-, metil- vagy metoxi-csoportot hordozó feníl-csoportot jelent és R3 jelentése amino-csoport, 1 -6 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú monoalkil-amino-csoport, di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-, pirrolidinovagy benzilamino-csoport -, azzal jellemezve, hogy (1) 1 mól L- vagy DL-tirozin és 1 mól bázis, célszerűen nátriumhidroxid, vizes oldatát 2-24- -órán át, 0—20 °C-on 2 mól bázis, célszerűen nátriumhidroxid jelenlétében, 8-11-es pH-értéken 2 mólekvivalens benziloxikarbonilkloriddal reagáltatjuk, (2) a kapott O.N-di-benziloxikarbonil-tirozint tercier szerves bázis jelenlétében klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyes anhidridet vízmentes, közömbös szerves oldószerben, -10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át valamely R3H általános képletű aminnal - ahol R3 jelentése a fenti - amidáljuk, majd a terméket izoláljuk és tisztítjuk, (3) a kapott (II) általános képletű 0,N-di-benzil oxikarbonil-tirozil-amido-észtert - ahol R3 jelen tése a fenti - vizes vagy 10-50 térf.% vizet tartalmazó vizesül-4 szénatomos)-alkanolos közegben, 20-60 °C-on, 2-24 órán át szervetlen bázis jelenlétében hidrolizáljuk, és a kapott terméket izoláljuk. (4) a kapott (III) általános képletű N-benziloxikarbonil-tirozil-amido-észtert - ahol R3 jelentése a fenti — benziloxikarbonil-csoportját önmagában ismert módon lehasítjuk, (5) a kapott (IV) általános képletű tirozil-amido-észtert — ahol R3 jelentése a fenti — szerves oldószerben, szervetlen bázis jelenlétében, 0-10 °C-°n. 2-24 órán át valamely Rj-CO-Cl általános képletű acilkloriddal — ahol R2 jelentése a fenti — acilezzük, (6) a kapott (V) általános képletű N-acil-tirozil-amidoésztert - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - önmagában ismert módon nátriumsójává alakítjuk, majd az (V) általános képletű vegyület nátriumsóját vízmentes szerves oldószerben, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, azonban 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten valamely Rt—X általános képletű halogénalkilaminnal — ahol Rj jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R! jelentése dietilamino-, pirrolidino- vagy N’-metil-piperazino-végcsoportot hordozó etil- vagy propil-csoport és R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy halogénalkil-aminként olyan Ri-X általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol X jelentése halogénatom, és R! dietilamino-, pirrolidino- vagy N’-metil-piperazino-végcsoportot hordozó etil- vagy propil-csoportot jelent. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R2 jelentése fenil-, p-klór-fenil- vagy p-metil-fenil-csoport és Rt és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy acilkloridként olyan R2-CO-Cl általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol R2 fenil-, p-klór-fenil- vagy p-metil-fenil-csoportot jelent. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú monoalkil-amino-csoport vagy di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-csoport és Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy aminként olyan R3H általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol R3 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú monoalkil-amino-csoportot vagy di-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot jelent. 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése 3 vagy 4 szénatomos monoalkil-amino-csoport vagy di-(l —3 szénatomos)-alkil-amino-csoport, Rx jelentése a 2. igénypontban és R2 jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy aminként olyan R3H általános képletű reagenst alkalmazunk, ahol R3 3 vagy 4 szénatomos monoalkil-amino-c so portot vagy di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-csoportot jelent. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 0-(2-dietilamino-etil)-N-benzoil-DL-tirozil-di-n-propilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy N-b enzoil-D Utiro zil-di-n-propilamid-nátriumsó t 2-dietil-amino-etilkloriddal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 0-(2-dietilamino-etil)-N-(p-klór-benzoil)-DL-tirozil-di-n-propdamid előállítására, azzal jellemez5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 <0 65 10
