175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
5 175156 6 rés sebességétől, a hidrogén bevezetési sebességétől stb. függően 2-12 órát vesz igénybe. A reakció lezajlása után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel kezeljük. A kivált kristályos (IV) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük, és kívánt esetben átkristályosítjuk. Az (5) reakciólépésben oldószerként előnyösen vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például kloroformot, etilacetátot vagy benzolt használunk. A savkloridot előnyösen 1 mólekvivalens mennyiségben adagoljuk be. A reakciót előnyösen +5 °C-on végezzük. Szervetlen bázisként célszerűen alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat alkalmazunk, e vegyületeket vizes oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk a reakcióelegyhez. A bázis a reakcióban képződő sósav megkötésére szolgál. A reakció körülbelül 12 óra elteltével ér véget. Ekkor a szerves fázist elválasztjuk, ásványi sav (például sósav) vizes oldatával többször mossuk, majd a szerves oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot az (V) általános képletű vegyületet nem oldó szerves folyadékkal, például petroléterrel, ligroinnal vagy etiléterrel eldörzsöljük, és a kivált szilárd terméket leszűrjük. Kívánt esetben a kapott (V) általános képletű vegyületet átkristályosíthatjuk. A (6) reakciólépés során az (V) általános képletű vegyületet valamely vízmentes szerves oldószerben, például acetonban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy etilénglikol-dimetiléterben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Reakcióközegként előnyösen viszonylag magas forráspontú, vízzel nem elegyedő oldószereket, például benzolt vagy toluolt alkalmazunk. Ezután a reakcióelegyhez sztöchiometrikus mennyiségű sóképző reagenst (például fémnátriumot, nátrium-metilátot vagy nátrium-amidot) adunk, majd beadagoljuk az RiX általános képletű halogén-alkilamint. Reagensként célszerűen a megfelelő kloridokat alkalmazzuk. A kapott elegyet 2-48 órán át forraljuk vagy 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. A reakció rendszerint 12 óra alatt végetér. A kapott (VI) általános képletű végterméket a következőképpen különíthetjük el a reakcióelegyből: A reakcióelegyet vizes ásványi sav-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumot szobahőmérsékleten híg vizes nátriumhidroxid- vagy nátriumkarbonát-oldattal pH = 7-10 értékre lúgosítjuk. A vizes oldatot ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például kloroformmal vagy etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. Ekkor a (VI) általános képletű végterméket a szabad bázis formájában kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületek egyes képviselői szilárd anyagok, míg néhány más (VI) általános képletű vegyület sűrűnfolyó, olajos anyag. A (VI) általános képletű vegyületek közös jellemzője az, hogy a vízben gyakorlatilag oldhatatlanok. Ezért gyakran előnyösebben járunk el, ha a (VI) általános képletű vegyületeket nem a szabad bázisok, hanem savaddíciós sóik (például hidrokloridjaik, hidrobromidjaik, szulfátjaik, citrátjaik, oxalátjaik vagy maleátjaik) formájában különítjük el. Ebben az esetben a (VI) általános képletű vegyület vízmentes szerves oldószerrel, például acetonnal, kloroformmal, etanollal vagy metanollal készített oldatához a megfelelő savat adjuk, majd a kivált sót elkülönítjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 0,N-(Di-benziloxikarbonil)-DL-tirozin 18,1 g (0,1 mól) DL-tirozin 100ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal készített, 5 °C-os oldatához keverés közben, körülbelül 30 perc alatt, 200 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és azzal egyidőben 31,4 g (0,2 mól) benziloxikarbonil-kloridot adunk. Az adagolás közben a reakcióelegyet 5—10°C-on tartjuk. Az elegyet 12 órán át keverjük, majd 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 36,3 g (81%) 0,N-(di-benziloxikarbonil)-DL-tirozint kapunk, op.: 144-146 °C. 2. példa 0,N-(Di-benziloxikarbonil)-DL-tirozil-di-n-propilamid 44,9 g (0,1 mól) 0,N-(di-benziloxikarbonil)-DL-tirozin 300 ml vízmentes acetonnal készített, —10°C-os oldatához keverés közben 10,1 g (0,1 mól) trietilamint adunk, majd az elegybe — 10°C-on 10,8 g (0,2 mól) klórhangyasav-etüésztert adagolunk. A reakcióelegyet 20 percig -10°C-on tartjuk, majd 10,1 g (0,1 mól) di-n-propilamint adunk hozzá. Az elegyet 6 óra alatt keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2 n vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 41,0 g (77%) 0,N-(di-benziloxikarbonil)-DL-tirozil-di-n-propilamidot kapunk, op.: 83—85 °C (95%-os etanolból kristályosítva). 3. példa N-Benziloxikarbonil-DL-tirozil-di-n-propilamid 53,2 g (0,1 mól) 0,N-(di-benziloxikarbonü)-DL-tirozil-di-n-propilamid 300 ml metanollal készített oldatához keverés közben 100ml In vizes nátríumhidroxíd-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük. Az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk, majd 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 34,6 g (87%) N-benziloxikarbonil-DL-tirozil-di-n-propilamidot kapunk, op.: 104- -106 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
