175156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új L- és Dl-tirozin-származékok előállítására
3 175156 4 R3 3 vagy 4 szénatomos monoalkil-amino-csoportot vagy di-(2—3 szénatomos)-alkil-amino-csoportot jelent. A (VI) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett képletekben Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, és Cbz benziloxikarbonil-csoportot jelent. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy (1) 1 mól L- vagy DL-tirozin és 1 mól bázis, célszerűen nátriumhidroxid vizes oldatát 2-24- órán át, 0—20 °C-on 2 mól bázis, célszerűen nátriumhidroxid jelenlétében 8-11-es pH-értéken 2 mólekvivalens benziloxikarbonilkloriddal reagáltatunk, (2) a kapott 0,N-di-benziloxikarbonil-tirozint tercier szerves bázis jelenlétében klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyes anhidridet vízmentes, közömbös szerves oldószerben, -10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, 1—24 órán át valamely R3H általános képletű aminnal - ahol R3 jelentése a fenti - amidáljuk, majd a terméket izoláljuk és tisztítjuk, (3) a kapott (II) általános képletű 0,N-üi-benziloxikarbonil-tirozil-amido-észtert - ahol R3 jelentése a fenti — vizes vagy 10—50 térf.% vizet tartalmazó vizes-(l—4 szénatomos) alkanolos közegben, 20—60 °C-on, 2-24 órán át szervetlen bázis jelenlétében hidrolizáljuk, és a kapott terméket izoláljuk, (4) a kapott (III) általános képletű N-benziloxikarbonil-tirozil-amido-észter - ahol R3 jelentése a fenti — benziloxikarbonil-csoportját önmagában ismert módon lehasítjuk, (5) a kapott (IV) általános képletű tirozilamido-észtert — ahol R3 jelentése a fenti - szerves oldószerben, szervetlen bázis jelenlétében, 0—10°C-on, 2—24 órán át valamely R2—CO—Cl általános képletű acilkloriddal - ahol R2 jelentése a fenti - acilezzük, (6) a kapott (V) általános képletű N-acil-tirozil-amido-észtert — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — önmagában ismert módon nátriumsójává alakítjuk, majd az (V) általános képletű vegyület nátriumsóját vízmentes szerves oldószerben, a reakcióelegy reflux-hőmérsékletén, azonban 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten valamely R] —X általános képletű halogénalkilaminnal - ahol R, jelentése a fenti és X halogénatomot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy a sóból felszabadítjuk a bázist. Az alábbiakban az egyes reakciólépéseket részletesen ismertetjük. Az O.N-di-benziloxi-karbonil-tirozin előállításakor alkalmazott Schotten—Baumann reakció körülményei szakember számára ismertek [lásd például J. Am. Chem. Soc. 75, 5284 (1953)]. A következő lépésben az (I) általános képletű 0,N-di-benziloxikarbonil-tirozint az ún. „vegyes anhidrid-módszerrel” [Boissons: Helvetica Chim. Acta 34, 874 (1953)] alakítjuk át (II) általános képletű vegyületté. A reakció során az (I) általános képletű vegyületet teljesen vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például acetonban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd sztöchiometrikus mennyiségű tercier szerves bázis, előnyösen trietilamin felhasználásával sóvá alakítjuk. A reakcióelegyhez ezután sztöchiometrikus mennyiségű klórhangyasav-alkilésztert (például klórhangyasav-etil-, propil- vagy butilésztert) adunk, és az elegyet 10 perctől 2 óráig terjedő időn át — rendszerint körülbelül 30 percig - — 15°C és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10°C-on tartjuk. Az így kapott vegyes anhidridet magában a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk 1-2 mólekvivalens (előnyösen 1,5 mólekvivalens) R3H általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen 0 °C-on, körülbelül 12 órán át végezzük. Az így kapott (II) általános képletű amidoésztert célszerűen elkülönítjük a reakcióelegyből. Az elkülönítés során az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott olajos maradékot vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például kloroformban, etilacetátban vagy benzolban oldjuk, és az oldatot a sók és a reagálatlan amin eltávolítása érdekében híg vizes ásványi sav-oldattal többször mossuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban lepároljúk, és az olajos maradékot a (II) általános képletű amidoésztert nem oldó szerves folyadékkal, például petroléterrel, ligroinnal vagy etiléterrel eldörzsöljük. A kivált terméket elkülönítjük. A (3) reakciólépésben reakcióközegként víz helyett előnyösebben alkalmazhatunk 10—50 térf.% vizet tartalmazó vizes alkoholokat, ebben az esetben ugyanis homogén rendszer képződik, amelyben gyorsabban zajlik le a reakció. Szervetlen bázisként előnyösen valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot alkalmazunk a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított 1—2 mólekvivalens mennyiségben. Alkoholként előnyösen alacsony forráspontú alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt használunk fel. Az alkoholt célszerűen a (II) általános képletű vegyület feloldásához szükséges minimális mennyiségben alkalmazzuk. Ha a hidrolízist 25 °C-on végezzük, a reakció rendszerint 6 óra elteltével végetér. A képződött (III) általános képletű vegyületet úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd híg ásványi sav-oldattal (például 2 n vizes sósavoldattal) lakmuszra megsavanyítjuk. A kivált (III) általános képletű vegyületeket szűréssel elkülöníthetjük, és kívánt esetben átkristályosíthatjuk. A (4) reakciólépés szerinti debenziloxikarbonilezést önmagában ismert módon hajtjuk végre. A benziloxikarbonil-csoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk le [Berichte 65, 1192 (1932)], a reakciót alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük. Katalizátorként például palládiumkloridot vagy palládium/csontszén rendszert alkalmazhatunk. Alkoholként metanolt vagy etanolt használhatunk. A hidrogenolízis a reakciókörülményektől, így a katalizátor mennyiségétől, a keve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65. 2
