175134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-szubsztituált-1-(omega-amino-alkoxi)- benzol-származékok előállítására
9 175134 10 II. Táblázat Központi idegrendszerre gyakorolt depresszáns, görcsoldó és központi antikolinerg hatás egereken Spontán Vegyület Görcsoldó Izomernyesztő motorikus Antitremorin hatás hatás aktivitás hatás gyengülés ED5o (mg/kg p. o.) 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-2 ’-hidroxi-difenil-metán-190-hidroklorid Amitriptyline 19 Az I. és II. táblázatokból nyilvánvalóvá válik, hogy a 2-szubsztituált-l-(omega-amino-alkoxi)-benzol-származékok az amitriptyline-hez hasonlítható antirezerpin hatást mutatnak, de csak enyhe toxicitást, a központi idegrendszerre gyakorolt gyenge depresszáns hatást és gyenge antikolinerg hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek bármely olyan módszerrel adagolhatok, amely depresszió csökkentő feltételeket teremt melegvérű állatokban. A beadás történhet például parenterálisan, bőr alá, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Hasonlóképpen vagy egyidejűleg szájon át is történhet az adagolás. Az adott dózis a kezelt személy korától, egészségi állapotától és súlyától, a depresszió mértékétől, az esetleges egyidejű kezelés fajtájától, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől függ. Általában a hatóanyag napi dózisa testsúlykilogrammonként 0,5-től 50 mg-ig terjed. Általában 1—30 mg/kg naponta egy vagy több adagban elegendő a kívánt hatás elérésére. Az I általános képletű vegyület szájon át történő beadásra tabletták, kapszulák, poradagok, oldatok, szuszpenziók vagy elixírek formájában alkalmazható, parenterális használatra pedig steril folyadékkészítmények, így oldatok vagy szuszpenziók formájában. Ilyen készítményekben a hatóanyag rendesen mindig legalább a készítmény összsúlya 0,5%-ának és legfeljebb 90%-ának megfelelő menynyiségben van jelen. A találmány szerinti hatóanyag mellett a készítmény tartalmaz még egy szilárd vagy folyékony nem toxikus gyógyszerhordozót is. Egy készítmény egyik kiviteli formájában a szilárd hordozó közönséges zselatin kapszula is lehet. A kapszulában körülbelül 30-60 súly%-nak megfelelő mennyiségű I általános képletű vegyület és 70—40 súly%-nak megfelelő mennyiségű hordozó lehet. Egy másik kiviteli formában a hatóanyag segédanyagokkal vagy nélkülük tablettázva lehet, vagy porcsomagokba lehet töltve. Ezek a kapszulák, tabletták és porok általában körülbelül 5%-tól körülbelül 95%-ig és előnyösen 25%-tól 90 súly%-ig terjedő mennyiEDS o EDS0 EDS o (mg/kg p. o.) (mg/kg p. o.) (mg/kg p. 390 175 200 40 28 11 ségű hatóanyagot tartalmaznak. Ilyen adagolási formák előnyösen körülbelül 5-től körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartal- 25 maznak, körülbelül 25-től 250 mg-ig terjedő menynyiség a legelőnyösebb. A gyógyszerészeti hordozó lehet valamilyen steril folyadék, így víz és olajok, ásványi, állati, növényi és szintetikus eredetűek, például földimo- 30 gyoró olaj, szójaolaj, paraffinolaj, szezámolaj és hasonlók. Általában vizes sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, valamint glikolok, így propilénglikol és polietilén-glikol az előnyös folyékony hordozók, 35 és főként az injekciós oldatok, például a sóoldat rendesen körülbelül 0,5 súly%-tól 20 súly%-ig és előnyösen körülbelül 1 süly%-tól lOsúIy'/í-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Amint előbb említettük, a szájon át történő 40 beadás alkalmas szuszpenzióban vagy szirupban végezhető, amelyekben a hatóanyag általában körülbelül 0,5-től 10súly%-ig terjedő mennyiségben van jelen. A gyógyszerészeti hordozó ilyen készítményben 45 valamilyen vizes vivőanyag, például ízesített víz, szirup vagy gyógyszerészeti nyák lehet. A következő példák bővebben szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. 50 1. példa 5 g 2-(4-bróm-butoxi)-3-metil-difenil-metán 20 ml 40%-os vizes metil-amin oldattal és 100 ml 55 etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 8 órán át hagyjuk állni. Az etanolt és a fölöslegben levő metil-amint vákuumban eldesztilláljuk, vizes 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 60 desztilláljuk, az olajos maradékot 2 n sósavoldattal semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanol/éter elegyből kristályosítjuk, így 4,1 g 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-3-metil-difenil-metán-hidrokloridot kapunk (85% kitermelés), 65 amelynek olvadáspontja 94-98 °C. 5
