175134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-szubsztituált-1-(omega-amino-alkoxi)- benzol-származékok előállítására
5 175134 6 2-[3-(dietil-amino)-propoxi]-2’-metil-difenil-éter, 2-[3-(l-pirroIidiniI)-propoxi]-2’-metil-difenil-éter. A találmány szerinti vegyületek közül a következő vegyületek a legelőnyösebbek magas szintű antidepresszáns hatásuk és alacsony toxicitásuk miatt. 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-3-metil-difenil-metán, 2-[4-(dimetil-amino)-butoxi]-3-metil-difenil-metán, 2-[4-(dimetil-amino)-butoxi]-5-metil-difenil-metán, 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-2’-metoxi-difenil-metán, 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-2’-hidroxi-difenil-metán, 2-[4-(dimetil-amino)-butoxi]-2’-hidroxi-difenil-metán, 2-[4-(metil-amino)-butoxi]-2’-etoxi-difenil-éter, 2-[4-(metil-amíno)-butoxi]-2’-metíl-difenil-éter, 2-[3-(metil-amino)-propoxi]-2’-metil-difenil-éter, 2-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-2’-metil-difenil-éter. A találmány szerinti vegyületeket egy III általános képletű 2-szubsztituált-l-(omega-halogén-alkoxi)-benzol — ahol X jelentése halogénatom, és Y, Y’, Z, r, és m jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — és egy IV általános képletű amin - ahol R az I általános képletnél megadott jelentésű — reagáltatásával állítjuk elő. A 2-szubsztituált-1 -(omega-halogén-alkoxi)-benzol kiindulási anyagok egy V általános képletű 2-szubsztituált-fenol — ahol Y, Y’, Z, és m az I általános képletnél megadott jelentésűek - 1,3-dihalogén-propánnal, 1,4-dihalogén-butánnal vagy 1,5-dihalogén-pentánnal alkáli jelenlétében végzett reakciójával állíthatók elő. Alkalmas V általános képletű 2-szubsztituált fenolok a következők: 2-hidroxi-3-metil-difenil-metán, 2-hidroxi-5-metil-difenil-metán, 2-hidroxi-4’-metil-difenil-metán, 2-hidroxi-5-klór-difenil-metán, 2-hidroxi-4’-klór-difenil-metán, 2-hidroxi-4’-metoxi-difenil-metán, 2-hidroxí-2’-metoxi-dífenil-metán, 2,2’-dihidroxi-difenil-metán, 2,2’-dihidroxi-bífeníl, 2,2’-dihidroxi-difenil-éter, 2-hidroxi-2’-metoxi-difenil-éter, 2-hidroxi-2’-etoxi-difenil-éter, 2-hidroxi-2’-metil-difenil-éter, 2-hidroxi-3,5-dimetil-2 ’,3 ’-dimetoxi-difenil-metán, 2-hidroxi-3-metü-5,4’-diklór-difenilmetán, 2-hidroxi-3-izopropil-5-klór-6-metil-difenil-metán, 2-hidroxi-4,6-dimetil-4’-bróm-difenil-metán, 2-hidroxi-4’-klór-difenil-éter, 2-hidroxi-3,4’-dimetil-difenil-éter, 2-hidroxi-3,5-dib róm-bifenil, 2-hidroxi-3,5,4’-tribróm-bifenil, 2-hidroxi-3,5-dimetil-bifenil, 2-hidroxi-3-etil-bifenil és hasonlók. Az amint ekvimoláris mennyiségű 2-szubsztituált-1 -(omega-halogén-alkoxi)-benzollal reagál ta tjük. Aminfelesleg alkalmazása azonban gyorsítja a reakciót. Általában az alkalmazandó aminmennyiség 1-től 100 mólig, előnyösen 2-től 40 mólig terjed egy mól 2-szubsztituált-l-(omega-halogén-alkoxi)-benzolra számítva. A nagymennyiségű amin szolgál oldószerként is. A reakció oldószer hozzáadása nélkül is végezhető. A reakció szempontjából iners oldószer használata azonban homogén reakciót tesz lehetővé. Ilyen oldószerekre példa a víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, rövidszénláncú alifás alkoholok és ezek elegyei. Az előnyös oldószer víz és rövidszénláncú alifás alkohol elegye. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de általában szobahőmérséklettől 150°C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 100°C-ig terjedő tartományban van. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függően széles határok között változik, de általában 10 perctől 40 óráig terjedő határokon belül marad. Bázisok jelenléte gyorsítja a reakciót, mivel semlegesítik a reakció során keletkező hidrogén-halogenidet. Ilyen bázisokra példák szervetlen bázisok, így kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és hasonlók, valamint tercier aminok, így piridin, trietil-amin és hasonlók. Az alkalmazandó bázis mennyisége általában 1-től 5 mólig terjed 1 mól 2-szubsztituált-l-(omega-halogén-alkoxi)-benzol-származékra számítva. Ha bázis nincs jelen, akkor a 2-szubsztituált-1- -(omega-amino-alkoxi)-benzol-származékok a reakció során keletkező hidrogén-halogeniddel reagálva savaddíciós sóikká alakulnak. A 2-szubsztituált-l -(omega-amino-alkoxi)-benzol-származékok savaddíciós sói alkalmasan a vegyületek megfelelő savval történő egyesítésével állíthatók elő. A 2-szubsztituált-l -(omega-amino-alkoxi)-benzol-származékok és savaddíciós sóik alkalmas oldószerből, így alkohol/éter elegyből végzett átkristályosítással tisztíthatok. A 2-szubsztituált-l -(omega-amino-alkoxi)-benzol-származékok farmakológiai vizsgálata azt mutatta, hogy ezek antidepresszáns szerekként használhatók, amit egereken rezerpin-okozta hipotermia megváltoztatására irányuló képességük bizonyít. A vegyületeket egereken antidepresszáns, nyugtató, görcsoldó és antikolinerg hatás szempontjából 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
