175127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino(2,1-a)-izokinolin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175127 Bejelentés napja: 1976. III. 1. (ME-1959) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1975. III. 1. (P 25 08 947.8) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1979. XI. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981.11. 28. Feltaláló: Dr. Pohlke Rolf vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: Merck Patent GmbH., Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]-izokinolin származékok előllítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -a]-izokinolin-származékok és e vegyületek fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben R2, R , R4, Rs és R6 jelentése hidrogénatom vagy metü-csoport —, oly módon, hogy valamely II általános képletű 2-acil-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokindin-származékot - ahol R1 II jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport vagy adott esetben egy-háromszorosan 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-csoporttal avagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport — az ötvegyértékű foszfornak vagy a hatvegyértékű kénnek megfelelő valamely oxigéntartalmú savval vagy e savak savanyú sóival 20—200 C hőmérsékleten hidrolizálunk és kívánt esetben a fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sókat képezzük. Az I általános képletű vegyületek acilezéssel anthelmintikus hatású 2-acil4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexa-hidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinná — ahol az acil-csoport például 3-nitrobenzoil- vagy ciklohexilkarbonil-csoport - alakíthatók át és így fontos köztitermékek. Emellett az I általános képletű vegyületeknek önmagukban is előnyös gyógyászati tulajdonságai vannak, például anthelmintikus szerként alkalmazhatók. A 2 331 713 számú közrebocsátott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben 4-oxo-1, 2,3,6,7,1 lb-hexahidro- 4H-pirazino[2,l-a]izokinolin 175127 2 előállítására olyan kétlépéses eljárást ismertetnek, amelynél 2-benzoil-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinból indulnak ki. Ennél az eljárásnál az első lépésben a benzoil-csoportot hid- 5 rolízissel lehasítják, ezzel egyidejűleg azonban a laktámgyűrűt is felbontják, amikor N<l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-l-metil)-g!icin képződik. A laktámgyűrűt ezt követően a második lépésben melegítéssel ismét zárják. 10 A találmány célkitűzése gazdaságos eljárás kidolgozása az I általános képletű 4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahidro-4H-pirazino[2,1 -ajizokinolin-származékok előállítására, amelyet a leírás elején ismertettünk. Ez a reakciólefutás meglepőnek minősíthető. Az IS uralkodó szakmai felfogás szerint azt kellett feltételezni, hogy a laktámgyűrű a találmány szerint alkalmazott reagensekkel lefolytatott reakció esetén afe acil-csoport lehasadásával együtt felnyílik. Ennek megfelelően a hidrolízis termékeiként a megfelelő bi- 20 ciklusos l-karboximetilaminometil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékok vagy ezek keverékei az I általános képletű végtermékei és/vagy a II általános képletű kiindulóanyaggal voltak várhatók. A találmány szerinti rekació értelmében azonban egyértelműen a 2s hidrolízis megy végbe és magas hozammal az I általános képletű vegyületek képződnek. Az I általános képletű végtermékek és II általános képletű kiindulási vegyületek mindenkor magukban foglalják mind a racemátokat, mind az optikai izome- 30 reket. így például a balraforgató 2-benzoil- vagy
