175127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino(2,1-a)-izokinolin származékok előállítására
3 175127 4 2-acetil-4-oxo-l,2,3,6,7,l lb-hexahidro4H-pirazino [2,l-a]-izokinolin-antipód a találmány szerinti eljárással átalakítható a balraforgató 4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro4H-pirazino[2,l-a]izokinolinná. Az I általános képletű vegyületek közül azokat tartjuk előnyösnek, amelyekben R2, R5 és R6 hidrogénatom, R3 vagy R4 pedig hidrogénatom vagy metil-csoport. AII általános képletű vegyületeket, melyekben R2, R3, R4, R5 és Ré jelentése hidrogénatom és R1 jelentése a szubsztituálatlan fenil-csoport kivételével a megadott, és e vegyületek savaddíciós sóit ismerteti a 170 858 számú magyar szabadalmi leírás. E kimaradt, azaz R1 fenil-csoport jelentésű, egyébként azonos vegyületet, a 2-benzoil4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro- 4H-pirazino[2,l-a]izokinolint és savaddíciós sóit leírja az 1 470 062 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat. E vegyületeket acilezéssel vagy ciklizálással állítják elő, és adott esetben sót képeznek. A II általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóit - ahol R2, R3, R4, Rs és R6 közül legalább az egyik jelentése eltér hidrogénatomtól — és a megfelelő I általános képletű végtermékeket és savaddíciós sóit - ahol R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az itt megadott és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - ismerteti a 2 441 261 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, amely szerint e vegyületeket ciklizációs vagy redukciós úton, majd adott esetben sóképzéssel állítják elő. A II általános képletű vegyületben az R1 szubsztituens hidrogénatom valamely 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkil-, főként metil-csoport - vagy adott esetben alkil-, alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal egyszer vagy többször helyettesített fenil-csoport lehet — különösen o-, mvagy p-tolil-, 2,4-, 3,4- vagy 3,5-dimetilfenil-, o-, mvagy p-metoxifenil-, 2,4-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxifenilvagy 2,4,6- vagy 3,4,5-trimetoxifenil-csoport, o-, mvagy p-fluorfenil-, o-, m- vagy p-klórfenil-csoportot, továbbá például a 2,4-difluorfenil- vagy 2,4-düdórfenil-csoport. Az ötvegyértékű foszfornak vagy a hatvegyértékű kénnek megfelelő oxigéntartalmű savakként alkalmazhatunk például ortofoszforsavat (H3P04), difoszforsavat (H4P2O7), kevesebb vizet tartalmazó polifoszforsavakat (HP03)n(n>2), valamint metafoszforsavakat (H3P309 és H4P40i2), kénsavat és dikénsavat (H2S2O7). A savak közül az ortofoszforsav például 50—100%-os, különösen 85—100%-os koncentrációban előnyös. A kénsavak közül különösen előnyösek a 90—100%-os, különösen 98%-os kénsav. A nevezett savak savanyú sóiként elsősorban az alkálifémsókat alkalmazzuk, például a nátrium-, kálium- vagy lítiumsókat. Különösen jól beváltak a primer foszfátok nátrium- vagy káliumsói, a nátriumdihidrogén- vagy káliumdihidrogénfoszfát, nátriumhidrogénszulfát és különösen a káliumhidrogénszulfát. A kiindulóanyagot a reakció lezajlása előtt finoman elporítjuk és a reakciókeveréket keverésben tartjuk és/vagy élénken forraljuk. A reakciót előnyösen ekvimoláris savmennyiséggel vagy gyenge savfelesleggel végezzük. Nem káros az sem, hogyha a savfelesleget növeljük. A reakció előnyösen megy végbe víz jelenlétében. Alkalmazhatók vizes alkoholos oldatok is, alkoholként főként a metanol és etanol vált be. A reakciót atmoszferikus nyomáson folytatjuk le. A reakciókomponensek kímélése érdekében a reakciót csökkentett, például 2—25 tor nyomáson is végrehajthatjuk főként akkor, ha koncentrált savat alkalmazunk és/vagy magasabb hőmérsékleten dolgozunk. Az R1 COOH általános képletű felszabaduló savat a találmány szerinti reakció értelmében a reakciókeverékből desztillációval vagy szublimációval könnyen eltávolíthatjuk. Ezáltal a kémiai egyensúlyt az I általános képletű vegyület irányában toljuk el. A reakció hőmérséklete és reakcióidő tág határok között - 20 °C-200 °C - változtatható. Foszforsav alkalmazása esetén a reakcióhőmérséklet 80-200 °C, előnyösen 100 °C és 150 °C között változik. Körülbelül 0,5-72, előnyösen 2-48 óra leforgása alatt a reakció befejeződik. Ha kénsavat alkalmazunk, akkor a hőmérséklet 80 és 150, előnyösen 100 °C-ra választjuk és a reakcióelegyet körülbelül 2—6, előnyösen 5 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció a fent nevezett savak savanyú sóival is végrehajtható. Ilyen esetben is dolgozhatunk vizes vagy vizes-alkoholos oldatban. E reakció hőmérséklete 20 °C és 100, előnyösen 80 és 100 °C. A reakció a hőmérséklettől függően 10 perc és 3 nap, rendszerint körülbelül 10—15 óra közötti időt vesz igénybe. Az előállított I általános képletű vegyületek savas kezeléssel fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókká, például hidroklorid-, szulfát-, citrát-, metánszulfonát-sókká alakíthatók át. 1. példa 1,5 g 2-benzoil4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahidro4H-pirazino[2,l-a]izokinolint 1 g 98%-os foszforsavval 2 napig 100°C-on reagáltatunk. A képződött reakcióelegyet vízben felvesszük és kloroformmal mossuk. A vizes oldatot végül meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Éter hozzáadása után 4-oxo-l,2,3,6,7,1 lb-hexahidro4H-pirazino[2,l-ajizokinolin válik ki kristályos állapotban, olvadáspontja 119—120 °C, hozam: 92%. A termék hidrobromid sójának olvadáspontja 201 °C. A fenti azonos reakció megy végbe akkor is, ha a kiindulóanyagot 2 óra hosszat 150 °C-on 98%-os foszforsavval melegítjük. 2. példa 4 g 2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)4-oxo-6-transz-metil-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro4H-pirazino[2,l-a]izokinolint és 5 g 98%-os foszforsavat 12 óra hosszat 100 C- on reagáltatunk, majd a reakcióelegyet lehűlés után 100 ml vízben felvesszük. A kiindulóanyag előállítása céljából l-cián-2-(3,4,5- -trimetoxibenzoil)-l ,2-dihidroizo-kindint hidrogénezünk, végül klóracetilkloriddal reagáltatjuk, majd a képződött 1 -[(3,4,5-trimetoxibenzoil)-aminometil]-2- -klóracetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kálium-terc-butiláttal gyűrűzárásnak vetjük alá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
