175111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazol-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
175111 4 R1 metil-csoport, R2 hidrogénatom, R3 n-butü-csoport, R5 etil-, allil- vagy fenil-csoport. A találmány szerint előállított előnyös tulajdonságokkal rendelkező karbamátok a III általános képlettel jellemezhetők — ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R3 1-4 szénatomos alkil-csoport és R5 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkíl-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy fenil- (1-3 szénatomos) alkil-csoport. Legelőnyösebbek azok a karbamátok, ahol R metil-csoport, R2 hidrogénatom, R3 n-butil- és R5 2-4 szénatomos alkil-csoport. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - előállítása úgy történik, hogy valamely IV általános képletű oxazolt valamely R5’Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a) ahol Q jelentése hidrogénatom, R5’jelentése R5 vagy hidrogénatom és Z jelentése —NCO-csoport. Valamely R4 helyén -NHR5 csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására a kapott I általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése -NHR5 ha R5 ’ jelentése hidrogénatom, utólag egy RSX általános képletű alkilező vagy arilező szerrel - ahol Rs jelentése a fenti, X reaktív atom vagy csoport- előnyösen halogénatom vagy szulfonátcsoport, alkilezzük, vagy arilezzük; b) ahol Q jelentése hidrogénatom, Z jelentése LC02 -csoport, amelyben L könnyen lehasadó csoport, előnyösen klóratom és R5 jelentése Rs jelentésével azonos —. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására- ahol R4 jelentése -OR5 és R3 jelentése hidrogéntől eltérő — kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése -OR5 csoport és R3 jelentése hidrogénatom - egy R3X általános képletű vegyülettel — ahol R3 1—6 szénatomos alkilvagy fenil- (1-4 szénatomos) alkil-csoport - alkilezzük. Az I általános képletű karbamidokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely IV általános képletű szekunder amint - ahol Q hidrogénatom és R3 hidrogéntől különbözik - egy RsNCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A reakciót bármilyen megfelelő iners oldószerben, például benzolban vagy toluolban lefolytathatjuk. A reakciókörülmények hasonlóak az 1 327 042 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírtakhoz. A fent leírt izocianátos módszert úgy módosíthatjuk, hogy az RsNCO képletű reaktív vegyület helyett izociánsavat (HNCO) használunk, amelyet in situ kapunk alkálifém-izocianátból, például kálium-izocianátból és egy karbonsavból, például ecetsavból. A reakció termékeként V általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet egy alkilező szerrel kezelve a kívánt karbamidot állítjuk elő. Az alkilezést előnyösen savmegkötőszer, például bázis jelenlétében végezzük. Az alkilezést itt széles értelemben használjuk, olyan csoportok addícióját is magában foglalja, mint az alkenil- vagy 7—10 szénatomos fenil alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3—8 szénatomos dkloalkil-csoport. * 3 2 Az V általános képletű vegyület alkilezése történhet úgy is, hogy nátriumhidriddel dimetilformamidban nátriumsót képezünk és a sót alkil-halogeniddel vagy -szulfonáttal kezeljük. Ha R3 hidrogénatom, azt találjuk, hogy kezdetben a szelektív alkilezés a primer amino-csoport egyik hidrogénatomján megy végbe. Az V általános képletű intermedier új vegyület. Ha a IV általános képletű vegyület — ahol Q jelentése hidrogénatom — az LC02R5 általános képletű vegyülettel reagál, I általános képletű karbamátot kapunk. A reakció a VI általános képletű intermedieren keresztül megy végbe — ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése a fenti. Ez a vegyület termálisan nem állandó és gyorsan átrendeződik az I általános képletű vegyületté. Ennek ellenére kívánt esetben az instabil vegyület izolálható. Igen előnyös, ha L klóratom. Ebben az esetben a reakciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A reakciót iners oldószerben, például száraz éterben és megfelelő savmegkötő jelenlétében, például trietiletilamin jelenlétében folytatjuk le. Az előbbi reakció végtermékét — ahol R3 hidrogénatom — megfelelő alkilező szerrel kezelve, például alkiljodiddal, a megfelelő alkil-származékká alakíthatjuk. A reakció körülményei szakember számára ismertek. Az I általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - hasznosnak bizonyulnak az akut túlérzékenységi megbetegedések megelőzéses és gyógyító kezelésében, beleértve az asztmát és a status asthmaticus enyhítését is. A vegyületek toxicitása alacsony. A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intraarteriális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózisegység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózisegység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén, 5-50 mg inhalálás esetén és 25-500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0,5—300 mg/kg, előnyösen 0,5-20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyagok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózisegység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények leg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
