175111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxazol-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175111 6 alább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve. 5 A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál. A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készít- 10 ményeknél: laktóz, dextróz, szukróz, szorbitál, mannit, propilén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményí- 15 tők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj, arachis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin, szirup B.P., metilcellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaureát, etil-laktát, metü- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán- 20 szeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-mono-fluor-metán, diklór-tetrafluor-metán. Tablettáknál kenőanyagot is célszerű alkalmazni, hogy megakadályozzuk a por alakú hatóanyag beragadását a tablettázógépbe és megkötődését a festékek- 25 ben. Ilyen célból alumínium-, magnézium- vagy kaldum-sztearátot, talkumot vagy ásványolajat lehet használni. Találmányunk részleteit a következő példák illusztrálják: 30 1. példa 1 -Butil-3-etil-1 -(4-metil-2-oxazolil)-karbamid 35 15,0 g (0,0972 mól) 2-butilamino-4-metil-oxazol és 7,6 g (0,107 mól) etil-izocianát abszolút benzollal készített oldatát 2 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk. A maradék olajat éterben feloldjuk, az oldatot 2N sósavval mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 128 °C/1,0 Hgmm. IR spektrum: 3275,1696, 1590 cnf!. Analízis: Ci iHi 9N302 képlet alapján: számított: C: 58,64%; H: 8,50%; N: 18,64%; 0:14,20% talált: C: 58,37%; H: 8,30%; N: 18,89%; O:14,44%. 2. példa 1,3-Dibutil-l -(4-metil-2-oxazolil)-karbamid Az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő. Fonáspont: 128 °C/0,2 Hgmm. Termelés: 66%. Teszt-eredmények: A találmány szerint előállított vegyületek a tengeri malacon végzett „chopped lung” teszttel antiallergiás hatást mutatnak, az említett teszt az antiallergiás hatás kimutatására szolgáló in vitro teszt. A tesztben közvetlenül mérjük az anafílaxisban a lassan reagáló anyagot (SRS-A), amely az ingerlésre adott válasz során keletkezik. Az SRS—A-t az asztmás emberi tüdő szabadítja fel. A következő táblázat adatai az SRS—A százalékos csökkenését mutatják a vegyületek 10 ßg/ml adagjai hatására. A táblázatban megadjuk az egéren mért LD5 0 értékeket is mg/kg egységben. A p.o. rövidítés az orális adagolásra utal. Az asztma kezelésében hatásosnak bizonyult kevés vegyületek egyike az l,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátrium só (pl. Advances in Drug Research 5. kötet 115. oldal 1970). Ez a vegyület 10 Mg/ml dózisnál nem csökkenti az SRS—A-t a tengeri malacon végzett „chopped lung” tesztben. I általános képletű vegyületek R1 R2 R3 R4 %SRS-A csökkenés L.D.S0 P.-ch3 H-(CH2)3 ch3-NH-CjHj 48 800-ch3 H-(ch2)3 ch3-NH(CH2)3-CH3 49 1600-ch3 H-(ch2)3 ch3-NH(CH2)s-CH3 53 >1600-ch3 H-(ch2)3 ch3 -NH-C(CH3)3 59 1600-ch3 H-(ch2)3 ch3-NH-ciklohexil 56 >1600 ~ch3 H-(ch2)3 ch3-NH-CH2CH2C1 55 >1600-ch3 H —(ch2)3 ch3-NH-fenü 58 >1600-ch3 H —(CH2 )3 ch3-NH-o- klórfenil 48 >1600-ch3 H-(ch2)3 ch3-NH-m- klórfenil 34 >1600-ch3 H-(CH2)4 ch3-NH-C2H5 31 800-ch3 H benzil-NH-C2Hs 45 1600-ch3 H benzil-NH-{CH2)3CH3 42 >1600-ch3-ch3 —(CH2)3 ch3-NH-fenil 22 >1600-ch3 H —(CH2 )3 ch3 -NH-CH2CH=CH2 67 1600-ch3 H —(CH2)3 ch3-OC2Hs 53 1200-ch3 H-(CH2)3 ch3-0(CH2)3CH3 67 >1600-ch3 H-(CH2)3 ch3-OCH2CH(CH3)2 40 800-ch3 H-(CH2)3 ch3-O-benzil 59 >1600 3
