175109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidrilszulfinil-származékok előállítására
11 175109 3 - (b c n zhidrilszulflnilj-propionamidoxirn-hidroklorid Kódszám:CRL 40,261 a) 3-(benzhidriltio)-propjonitril 0,1 mólos nátrium-benzhidril-tiolát-oldatot készítünk (4a. példa) és az (Adathoz 9 ml (0,115 mól) 0-ldórpropionitrilt adunk 60—70°C-on. Az elegyet ezután fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük, a keletkező olajos anyagot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 24,5 g nitrilt kapunk (átlátszó zöld színű olaj alakjában). Kitermelés = 97%. 7. példa b) 3-(benzhidrfl-tio)-propionamidoxim-hidroklorid 24,5 g előző pont szerinti nitrilt feloldunk 100 ml 1-butandban. A kapott oldathoz 0,25 mól hidroxilamin-bázis 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy 17,4 g hidroxilamin-hidrokloridot 21 g nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítünk. Az egész reakcióelegyet a (2:1 arányú butandvíz-azeotrop-elegy visszafdyatási hőmérsékletén melegítjük erőteljes keverés közben legalább 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, a butanolt lepároljuk és a maradékot vízben felvesszük, semleges körülmények között a 3-(benzhidril-tio)-propionamidoxim kicsapódik. Ily módon 19,1 g bázist kapunk fehér por alakjában, amely alkoholban oldható és 106-108 °C-on olvad. A megfelelő hidrokloridot úgy készítjük, hogy a bázis vízzel készített szuszpenziójához addig adunk HCl-t, ameddig annak pH-ja savas nem lesz. A hidroklorid, amely a meleg reakcióközegben oldódik, a savas oldat hűtése közben kikristályosodik. így 18,4 g 3-(benzhidril-tio)-propionamidoximhidrokloridot kapunk. Op. 186-188 °C. összkitermelés = 57%. c) CRL 40,261 18,4 g (0,057 mól) előző pont szerinti hidrokloridot 60 ml ecetsavban való oldás után 5,2 ml 37,2 súly%-os hidrogénperoxiddal reagáltatunk 40—45 °C-on körülbelül 1 óra 30 percig. Ezután az ecetsavat lepároljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük. A CRL 40,261 kódszámú vegyület kikristályosodik, amelyet vízből átkristályosítunk és így 17,3 g terméket különítünk el. Op. 164-166 °C. összkitermelés = 51%. 8. példa 4-(benzhidril szulfinil)-butiramidoxim-hidroklorid Kódszám: CRL 40,277 A 7. példában leírt módon járunk el és a következő vegyületeket kapjuk: 4-(benzhidril-tio)-butironitril, amely átlátszó olaj alakjában van jelen, 6 4-(benzhidril-tio)-butiramidoxim (amelynek az olvadáspontja 78—80 °C), a megfelelő hidroklorid, amelynek az olvadáspontja 132-133 °C és a CRL 40,277 kódszámú vegyület, amely 200-204 °C-on (bomlás közben) olvad. 12 9. példa 4-(benzhidrflszulfinil)-butirohidroxámsav Kódszám: CRL 40,278 A 6. példában megadott módon járunk el és egymás után a következő vegyületeket kapjuk. 4-{benzhidril-tio)-vajsav, amelynek az olvadáspontja 91-92 °C, etil-4-(benzhidril-tio)-butirát, amely olaj alakjában jelenik meg, 4-(benzhidril-tio)-butirohidroxámsav, amelynek az olvadáspontja 110 °C, és a CRL 40,278 kódszámú vegyület, amelynek az olvadáspontja 143 °C. A farmakológiai vizsgálatok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze. Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatnak a központi idegrendszerre. A) A CRL 40,028 kódszámú vegyületre vonatkozó kísérletek (1. példa szerinti vegyület) Toxicitás Az LD5 o egérnél, gyomorba történő beadás esetén, 1950 mg/kg. Intraperitoneális beadáskor egérnél nem volt észlelhető pusztulás 256 mg/kg, 512 mg/kg és 1024 mg/kg esetén. Az LD50 intraperitoneális beadás esetén egérnél 2048 mg/kg vagy ennél kisebb. Az a tény, hogy az LD50 emésztőcsatornán történő beadásnál az intraperitoneális beadáskor kapott LD5o közelében van, megengedi annak feltételezését, hogy a termék könnyen legyőzi az intesztinális gátat, annál is inkább, mivel a vizsgált adagoknál ingerlékenység volt észlelhető. Apomorfinnal való kölcsönhatás Hat patkányból álló csoportok állatainak CRL 40.028 kódszámú vegyületet adunk be 30 perccel 0,5 mg/kg apomorfin szubkután történő beadása után. Azt láthatjuk, hogy a CRL 40,028 kódszámú vegyület nem gyakorol semmiféle hatást az apomorfin által okozott sztereotip magatartására. A lenti III. táblázatban megadott eredményeket hasonló módon kapjuk, ahogy később a II. táblázat kapcsán ismertetjük. A III. táblázat adataiból látható, hogy a CRL 40.028 kódszámú vegyület túlzott mozgékonyságot okoz, amely 30 percen belül már jelentkezik, legnagyobb értéket 1 óra múlva észlelünk, amely 4 óra elteltével megszűnik. Hatás a mozgékonyságra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
