175109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidrilszulfinil-származékok előállítására
175109 nos képletű benzhidrilszulfinil-vegyületet állítsunk elő, ahol R’ alkoxikarbonil-csoport, és ezt követően alakítsuk ki az R csoportot az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósomak megfelelően. Ezek a reakciólépések önmagukban valamennyien ismertek. Az 1. bisz példa a későbbiekben ilyen körülmények között végzett előállítást ír le ipari méretekre az fi) általános képletű vegyületek esetében. Általában előnyös, ha közelítőleg sztöchiometrikus mennyiségijén alkalmazzuk a hidrogénperoxidot és a (H) általános képletű szulfidot. Ezek a példák ezenkívül a kiindulási anyagokként használt szulfidok előállítását és az (I) általános képletű vegyületek, mint szabad bázisok addidós sóinak a készítését is bemutatják (például a szabad bázisnak szervetlen vagy szerves savval történő reakcióját). Az alkalmazható savak közül például a klórhidrogént, brómhidrogént, jódhidrogént, kénsavat, hangyasavat, maleinsavat, fumársavat, oxálsavat, aszkorbinsavat, dtromsavat, ecetsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, tejsavat, szukcinsavat, benzoesavat, sza- 5 licilsavat, acetilszalicilsavat, almasavat, borkősavat, glutaminsavat és az aszparaginsavat említjük meg. A találmány szerinti eljárással előállítható terápiás készítmények legalább egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy e vegyületek valamely le- 10 hetséges nem-toxikus addidós sóját, fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaznak. Az alábbi I. táblázatban néhány, találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületet 15 sorolunk fel. A táblázatban a példaszámot, a kódszámot, az n és R jelentését, valamint az olvadáspontot adjuk meg. I. táblázat (I) általános képletű vegyület Példa Kódszám n R Op.°C 1. CRL 40,028 1-C(=0)NHOH 159-160 2(a). CRL 40,048 1 —C(=NH)NHOH 150 (bomlás) 3(a). CRL 40,066 2 2-A2-imidazolinil-162-164 4(a.) CRL 40,221 2 morfolino-166-168 5(a). CRL 40,222 2 piperidino-206-210 (bomlás) 6. CRL 40,260 2-C(=0)NHOH 159-160 7(a). CRL 40,261 2-C(=NH)NHOH 164-166 8(a). CRL 40,277 3-C(=NH)NHOH 200—204 (bomlás) 9. CRL 40,278 3-C(=0)NHOH 143 Megjegyzés: (a) = hidroklorid A találmány szerinti eljárás előnyeit és jellemzőit a következő kiviteli példák ismertetik, amelyek csupán tájékoztató jellegűek és a találmány nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. Az olvadáspontokat Köfler csőben határoztuk meg. 1. példa Benzhidrilszulfinü-acetohidroxámsav (V) képletű vegyület Kódszám: CRL 40,028 a) Difenilmetán-tio! 15^2 g (0,2 mól) tiokarbamidot és 150 ml ionmentesített vizet beviszünk egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amely központi mechanikus keverővei, csepegtető tölcsérre] és a megfelelő oldalnyakban visszafolyató hűtővel van felszerelve. A reakdóelegy hőmérsékletét 50 °C-ra növeljük és 49,4 g (0,2 mól) brómdifenilmetánt adunk egyszerre hozzá, miközben a melegítést folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 percig forraljuk visszafolyatás közben, a keletkező átlátszó oldatot 20 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 200 ml 2,5 n 2 nátriumhidroxid-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét az említett értéken tartjuk. Ezután a hőmérsékletet ismét emeljük, az elegyet 30 percig forraljuk, ezt követően a hőmérsékletet szobahőmérsékletre (15—25 °C) hagyjuk csökkenni, a vizes oldatot ezután 45 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A felülúszó olajat 250 ml dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist 4x80 ml vízzel mossuk, utána pedig magnéziumszulfát felett szántjuk. Az oldószer ledesztillálása után 39 g nyers difenilmetántiolt kapunk folyadék alakjában. Kitermelés = 97,5%. b) Benzhidril-tioecetsav 10 g (0,05 mól) difenilmetán-tiolt és 2 g (0,05 mól) nátriumhidroxidot feloldunk 60 ml ionmentesített vízben és az oldatot bevisszük egy 250 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba. Az elegyet 10 percig reagáltatjuk keverés közben, utána pedig egyszerre hozzáadjuk 7 g (0,075 mól) klórecetsav és 3 g (0,075 mól) szemcsés nátriumhidroxid 60 ml ionmentesített vízzel készített oldatát. A vizes oldatot óvatosan körülbelül 50 °C-ra hűtjük 15 perc alatt, azután 50 ml éterrel mossuk, az étert dekán táljuk és a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. 40 45 50 55 60 65
