175065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6,7,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-származékok előállítására
3 175065 4 rülmények között azonnal az (I) általános képletű pirimidin-karbonsawá alakul R3-OH kilépéssel. Ha a reakciót aprotikus oldószerben (például benzolban) végezzük, akkor a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyület közvetlenül képződhet a racém vagy optikailag aktív (II) általános képletű vegyületből. A b) eljárásváltozatnál a hidrolízist előnyösen pH = 7-nél alacsonyabb pH értéknél (pH = 0,1 -7,0) végezzük. Eljárásunk egyik előnyös kivitelezési módja szerint a racém vagy optikailag aktív (III) általános képletű kvaterner vegyületet sósav-oldatban, forralás közben hidrolizáljuk, majd a pH semleges értékre történő beállítása után a reakcióelegyet szerves oldószerrel, előnyösen benzollal, kloroformmal rázzuk ki, melyet szárítás után csökkentett nyomáson bepárolunk és így kapjuk a megfelelő, racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű pirimidin-karbonsav származékot. A hidrolízist más szervetlen sav (pl. kénsav stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. Racém, ill. optikailag aktív (I) általános képletű pirimidin-karbonsavakat akkor kapunk, ha R1 hid- 5 rogénatomtól eltérő jelentésű. A racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű pirimidin-karbonsavakat egyrészt mint közbenső termékeket, használhatjuk fel gyulladásgátló, 10 trombocita aggregációt gátló, fájdalomcsillapító, arterioszklerózis ellenes hatású, trankvilláns és egyéb központi idegrendszerre kedvező hatású, illetve kedvező keringési hatásokkal és a szöveti oxidációra kedvező hatású vegyületek szintézisénél, másrész- 15 ről maguk a vegyületek is rendelkeznek felsorolt hatásokkal, így megfelelő dozírozási formában gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Az elvégzett farmakológiai vizsgálatok egy részét példaként az 1. számú táblázatban mutatjuk be. 1. sz. táblázat A racém és (+)— illetve (—)-l,6-dimetil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro~4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsav vizsgálata Toxicitás (egér)i.v. LDS0 mg/kg Fájdalomcsillapító hatás Narkózis potencírozó hatás (patkány) i.v. ED50 mg/kg Vegyület „Hot plate” teszten (patkány) i.v. EDS0 mg/kg „Writing” teszten (egér) s.c. EDS0 mg/kg ProbonR 220 27 108 72 „A” 360 27 82 34 „B” 380 14 71 24 „C” 380 23 75 28 „A” (±)-l,6-dimetil-4-oxo-l,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsav „B” (*)-l ,6-dimetil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-3-karbonsav „C” (-)-l ,6-dimetil-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]-pirimidin-3-karbonsav PROBON l,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a]pirimidinium-metoszulfát A táblázatban a bemutatott vegyületeknél kapott eredményeket fájdalomcsillapító illetve narkózis potencírozó hatás tekintetében a ProbonR analgetikum hatásával vetettük egybe. A táblázat adataiból látszik, hogy a bemutatott vegyületeknek mind a toxicitása, mind a fájdalomcsillapító és narkózispotencírozó hatása kedvezőbb, mint a referens vegyület esetében. Gyógyászati alkalmazás esetén a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű pirimidin-karbonsavakat injekció, kúp, drazsé, tabletta, kapszula stb. formában alkalmazhatjuk, önállóan vagy megfelelő hígító, hordozó, szétesést elősegítő anyagokkal stb. elkeverve. Az eljárásunk további részleteit a példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 50 334 g 3-karboxi-l,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-metilszulfátot 1 liter vízben oldunk és 120 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz. A sárga színű oldatból kristá- 55 lyok válnak ki. Az anyag jobb kinyerése végett azonban a reakcióelegyet háromszor egymás után 600 ml kloroformmal rázzuk ki. Az egyesített kloroformos oldatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárol- 60 juk. 168,0g sárga színű l,6-dimetil-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahidro -4H-pirido[ 1,2-a ]pirimidin-3 -karbonsavat kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 174-175 °C-on olvad. 65 Analízis a C,,Hj4N203 összegképlet alapján: 2
