175048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[2, 1-b] kinazolin-2-on-származékok előállítására
5 175048 6 az, amely a következő egymást követő lépésekből áll’: 1. Valamely Ild általános képletű 2-amino-acetofenont — ahol Rl jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport, R2 és R3 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, egy III általános képletű alkil-izocianato-acetáttal- ahol R4 jelentése 1—2 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk, a III általános képletű vegyületből 1—1,2 mólt véve 1 mól Ild általános képletű vegyületre, egy azeotróp képzésére képes szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban vagy xilolban. Az így keletkező vizet leválasztjuk, és a IVd általános képletű vegyülethez jutunk -, ahol R2, R3, R4 az előbbiekkel azonos jelentésűek, és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkil-csoport. 2. A IVd általános képletű vegyületet palládium, platina, Raney-nikkel, ródium, ruténium, nikkel vagy csontszénre lecsapott palládium katalizátor jelenlétében legfeljebb 5% vizet tartalmazó 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkoholban hidrogénezzük, az Vd általános képletű vegyületet kapjuk- ahol R1, R2, R3 és R4 az előbbiekkel azonos jelentésűek. 3. Az Vd általános képletű vegyületet foszforoxiklorid, foszforpentaklorid vagy tionilklorid klórozószerrel klórozzuk, egy mól Vd általános képletű vegyülethez 2—10 mól klórozószert használva, adott esetben a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így a VId általános képletű vegyülethez jutunk - ahol R\ R2, R3 és R4 az előbbiekkel azonos jelentésűek. 4. A VId általános képletű vegyületet egy 1—6 szénatomos alkoholban oldva nagy feleslegű - legalább 2 mólnyi — ammóniával reagáltatjuk, melegítés közben, lezárt edényben. így az Id általános képletű vegyületet kapjuk. Az egyik legelőnyösebb megoldás az I általános képletű vegyületek előállítására az az eljárás, amely a következő egymásutáni lépésekből áll: 1. Valamely Ilh általános képletű 2-amino-acetofenont - ahol R jelentése metil- vagy metoxi-csoport vagy klóratom -a III általános képletű alkil-izocianatoacetáttal - ahol R jelentése metil- vagy etil-csoport — reagáltatunk toluolban a reakcióelegy forrás hőmérsékletén, 1-1,1 mól III általános képletű vegyületet véve egy mól Ilh általános képletű vegyületre. A reakció során keletkező vizet leválasztjuk, így a IVh általános képletű vegyülethez jutunk - ahol R és R4 jelentése az előbbiekkel azonos. 2. A IVh általános képletű vegyületet 95%-os etanolban oldva, csontszénre lecsapott 5—10%-os palládium katalizátor jelenlétében keverés közben hidrogénezzük. Az Vh általános képletű vegyületet kapjuk - ahol R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos. 3. Az Vh általános képletű vegyületet nagy 5 feleleslegben levő - legalább 2 mólnyi - foszforoxikloridban oldva 70—115°C-on körülbelül 1—2 órát melegítve klórozzuk. Ezt követően a feleslegben levő foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk, így a VIh általános képletű vegyülethez 10 jutunk - ahol R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos. 4. A VIh általános képletű vegyületet abszolűt etanolban oldva nagy feleslegben levő - legalább 2 mólnyi - ammóniával melegítjük lezárt edényben 15 körülbelül 100—110 °C hőmérsékleten, így az Ih általános képletű vegyületet kapjuk - ahol R3 jelentése az előbbivel azonos. A találmány szerint előállított vegyületeket a 20 farmakológiái vizsgálat hipotenzív hatásúaknak jelezte. Anesztetizálatlan patkányok és kutyák vérnyomását egy intraarteriális tűhöz csatlakoztatott átalakító segítségével közvetlenül mértük, anesztetizált 25 kutyáknál pedig egy fejütőéri tűhöz csatlakoztatott higanyos manométer segítségével. A találmány szerinti vegyületeket hidroklorid sóik formájában vizsgáltuk a fent említett módszerrel genetikusán hipertóniás patkányokon szájon át 30 adott 50 mg/kg-os dózisokban. Bizonyítékok vannak rá, hogy a vegyületek nem ugyanazon az úton hatnak, mint a 2-(2,6-diklór-anilino)-2-imidazolinhidroklorid [„CAT APRES”]. Hatásuk valószínűleg nem tulajdonítható a-adrenerg 35 gátlásnak vagy ganglion gátló hatásnak. Hipertónia kezelése során állatoknak, beleértve embereket is, a találmány szerinti vegyületeket szájon át és/vagy parenterálisan adtuk be a hipotenzív hatású szerek adagolásának megfelelő hagyo- 40 mányos eljárások szerint a beadás módjától és a találmány szerinti illető vegyülettől függően körülbelül 0,5 mg/kg/dózis-tól 30 mg/kg/dózis mennyiségben. Az ajánlott adagolás a találmány szerinti vegyületek részére a körülbelül 1,0-15.0 mg'kg/dó- 45 zis tartományban naponta 2-4-szer. Farmakológiai vizsgálatok azt is bizonyították, hogy a találmány szerinti vegyületek trombocita aggregáció gátló hatással rendelkeznek. A Born féle (1) valamint a Mustard és munka- 50 társai által módosított (2) aggregometriás módszert használtuk a különböző vegyületek adenozin-difoszfát (ADP) és kollagén által indukált vérlemezke aggregálódást gátló in vitro aktivitásának vizsgálatára. A vérlemezkében dús plazmát centrifugálás- 55 sál választottuk el citráttal (3,8 százalék) kezelt nyűlvérből. Az aggregáció indukálására 0,5 mg/ml végső koncentrációjú ADP-t vagy az Evans és mtsai által leírt módszer (3) szerint készített kollagén szuszpenzió 0,05 ml-ét használtuk. A vizsgált kü- 60 lönböző vegyületeket dimetilszulfoxidban (DMSO) oldottuk fel úgy, hogy a vérlemezkében dús plazmához adott 5 ml a kívánt vizsgálati koncentrációt eredményezze. Oldószer vakpróbákat készítettünk és összehasonlítottuk a vizsgált vegyületeket külön- 65 böző koncentrációban tartalmazó vérlemezkében 3
