175048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[2, 1-b] kinazolin-2-on-származékok előállítására
3 175048 4 vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A hipertónia meglehetősen elterjedt és súlyos betegség, különösen idősebb embereknél. A magas vérnyomás, a hipertónia egyik eredménye a gyakori panasz. Magas vérnyomás az oka gyakran öregkorban a bénulásnak vagy halálos szélütésnek. A találmány célja az, hogy a súlyos hipertónia kezelésére használható vegyületeket bocsásson rendelkezésre. Azt észleltük, hogy a találmány szerinti vegyületek legtöbbje egyedülálló trombocita-aggregálódás-gátló hatással is rendelkezik. Ezek a vegyületek hasznosak intravasculáris trombózisok megelőzésénél, szívkoszorúér-trombózis megelőzésénél, átmeneti ischemiás esetek megelőzésénél, szervpótlások (mesterséges szívbillentyű stb.) alkalmazása esetén fellépő vérlemezke trombózis megelőzésénél. A találmány szerinti vegyületek közül soknál azt tapasztalták, hogy emlősöknél kedvező hörgőtágító hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket az I általános képlettel ábrázoljuk. A vegyületek azonban több lehetséges tautomer alakban is előfordulhatnak, pl. az I, Ib, Ic alakokban. Valamennyi lehetséges tautomer a találmány körébe tartozó vegyület, és valamennyi ilyen alakról van szó, amikor a vegyületeket az I általános képlettel ábrázoljuk. A gyógyszerészetileg elfogadható sók a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, rövidszénláncú alkil-szulfátok, rövidszénláncú alkil- és aril-szulfonátok, foszfátok, szulfátok, malátok, fumarátok, szukcinátok, tartarátok, citrátok és a szakterületen általában alkalmazott más sók. A felhasznált sav változtatása által kapott különböző sóknak esetenként különleges jelentőségük van a jobb stabilitás, a megnövekedett oldékonyság, a csökkent oldékonyság, a könnyebb kristályosodás, a rossz íz megszüntetése stb. miatt, de ezek mind mellékesek a szabad bázis fő fiziológiai hatásához képest, amely a só-előállításhoz felhasznált sav jellegétől független A találmány szerinti eljárás lényegét képletekkel az [A] reakcióvázlat szemlélteti — ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előbbiekben említettekkel azonos. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 1. egy II általános képletű 2-amino-acetofenont - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti — melegítés közben a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben egy III általános képletű alkil-izocianato-acetáttal - ahol R4 1 —6 szénatomos alkil-csoport - feagáltatunk úgy, hogy 1 mól II általános képletű vegyülethez legalább 1 mól III általános képletű vegyületet alkalmazunk, 2. a kapott IV általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-csoport -2 valamely fémkatalizátor jelenlétében legfeljebb 5% vizet tartalmazó 1—6 szénatomos alkanolban oldva hidrogénezzük, 3. a kapott V általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy klórozószerrel reagáltatjuk olyan arányban alkalmazva, hogy 1 mól V általános képletű vegyületre számítva legalább 1 mól klórozószert alkalmazunk, kívánt esetben a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, 4. a kapott VI általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — melegítés közben legalább 2 mólnyi ammóniával reagáltatjuk, s az így kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás előnyösebb megvalósítása az az eljárás, amely a következő egymásutáni lépésekből áll: 1. valamely II általános képletű 2-amino-acetofenont - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 és R3 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport — valamely III általános képletű alkil-izocíanato-acetáttal - ahol R4 jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport - reagáltatunk olyan mólarányban, hogy 1-1,5 mól III általános képletű vegyület jusson egy mól II általános képletű vegyületre, egy azeotróp képzésre képes szerves oldószerben, előnyösen benzolban, toluolban, xilolban. A keletkező vizet leválasztjuk, és így a IV általános képletű vegyülethez jutunk- ahol R2, R3 és R4 a fentiekkel azonosak, és R5 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport. 2. A IV általános képletű vegyületet palládium, platina, Raney-nikkel, ródium, ruténium, nikkel vagy csontszénre lecsapott palládium katalizátor jelenlétében egy legfeljebb 5% vizet tartalmazó 1-6 szénatomos alkanolban oldva hidrogénezzük. Az V általános képletű vegyülethez jutunk - ahol R1, R2, R3 és R4 a fentiekkel azonosak —. 3. Az V általános képletű vegyületet foszforoxiklorid, foszforpentaklorid vagy tionilklorid klórozószer segítségével klórozzuk, a klórozószerből az V általános képletű vegyületre számítva mólonként legalább egy mólt használva, adott esetben a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében. így a VI általános képletű vegyületet állítjuk elő — ahol R1, R2, R3 és R4 a fentiekkel azonosak. 4. A VI általános képletű vegyületet valamely 1-6 szénatomos alkoholban oldva lezárt edényben melegítés közben nagyfeleslegű - legalább 2 mólnyi - ammóniával reagáltatjuk, így az I általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás méginkább ajánlott megvalósítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
