175046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
9 175046 10 15 “C-on. Ezután 75 ml etilacetátot adtunk az elegyhez, és az oldatot 2 x 35 ml vízzel mostuk, megszárítottuk és bepároltuk. A polárosabb terméket szilikagéllel töltött oszlopon végrehajtott kromatografálással különítettük el. 0,18 g sárga olajat kaptunk. Infravörös spektrum: (film) 1804, 1755, 1695, 1640 cm'1. MMR spektrum: (CDC13) 2,96 (1H, dublett, J=17Hz. 60-H), 2,97 [4H. dublett, J = 6 Hz, N(CH2-CH=CH2)], 3.13 (2H, dublett, J = 7 Hz, =CH-CH2N), 3,41 (1H. kettős dublett, J1 =2,5 Hz, 6a-H), 4,68 (1H. kettős triple«, J = 7 Hz, =CH-CH2), 4,97-5,13 [5H. multiple«, 3-CH és N(CH2CH=CH2)2], 5,13 (2H, szingulett, széles multiplettre szuperponálódva, C02CH2Ph), 5,62 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-H), 5,75 [2H, multiplett, N(CH2CH=CH2)2 ], 7,3 (5H, szingiüett, CH2Ph). 9. példa 3-(2-Diallil-amino-etilidén)-7-oxo-1 - -azabiciklo[3,2,0]heptén-2-karbonsav-(p-metoxi-benzil)észter [Diallil-amino-dezoxi-klavulánsav-(p-metoxi-benzil)észter] (ell vegyület) A reakciót az I. reakcióvázlat szemlélteti. 0.46 g p-metoxi-benzil-klavulanil-szulfát-trimetil-ammóniumsót 7 ml száraz dimetilformamidban oldottunk, és az oldathoz lassan, cseppenként hozzáadtunk 0°C-on 0,175 g diallilamint 2 ml száraz dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 0°C-on, majd pedig az 5. példában leírtak szerint dolgoztuk fel. Oszlopkromatográfiával sárga olaj formájában kaptuk a cím szerinti vegyületet Termelés 10% körül. Infravörös spektrum: (film) 1810,1750.1695 cm'1. 10. példa 3-(2-Dibenzil-amino-etilidén)-7-oxo-l--azabiciklo[3,2,0]heptán-2-karbonsav |9-(N.N-dibenzil-amino)-9-dezoxi-klavuiánsav) (el 2 vegyület) A reakciót a J) reakcióvázlat szemlélteti. 330 mg e2 vegyületet 20 ml etanolban oldottunk, és az oldatot környezeti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, 110 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. A reakció 15 perc alatt befejeződött. A katalizátort szűrtük, a szűrletet bepároltuk, a nyers terméket 20 ml etilacetátban oldottuk és 5 x 5 ml vízzel extraháltuk. A vizet vákuumban lepároltuk, és ilyen módon 41%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet halványsárga gumiszerű) termék formájában. Infravörös spektrum: 3400, 1800, 1700, 1620 cm'1. 11. példa 3-(2-N-benzil-N-norbornil-amino-etilidén)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2,0]heptán-2--karbonsav-benzilészter (N-benzil-N-norbornil-amino-dezoxi-klavulánsav-benzilészter) (el3 vegyület) A reakciót a K) reakcióvázlat szemlélteti. 0,5 g klavuladién-benzilésztert 10 ml acetonitrilben oldottunk, és az oldatot -15°C-on 0.48 g 2-(N-benzil)-norbornil-aminnal kezeltük. Hagytuk, hogy a reakcióelegy körülbelül 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen, további 1 órán át állni hagytuk, majd 100 ml etilacetátot adtunk hozzá és kis térfogatúra pároltuk be. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. az elúciót ciklohexánnal és etilacetáttal végeztük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, és ilyen módon halványsárga olaj formájában kaptuk a cím szerinti vegyületet. Termelés körülbelül 15%. Infravörös spektrum: 1802 cm“1. (beta-laktám C=0). MMR spektrum: 0.9—3.7 (azonosíthatatlan maximumok). 4,65 (1H,. triple«, CH=). 4.97 (2H. C6H5CH2). 5,1 (1H, szingulett. 3-CH). 12. példa 3-(2-Dipropil-amino-etilidén)-7-oxo-l--azabiciklo[3,2,0]heptán-2-karbonsav [9-(N.N-dipropil-amino)-9-dezoxi-klavulánsav] ( e 14 vegyület) A reakciót az L) reakcióvázlat szemlélteti. 9 -( N, N -Diallil-amino)-9-dezoxi-klavulánsav-benzilészter (e9 vegyület) etanolos oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. Az elegyet szilikagélen szűrtük, az oldószert lepároltuk és a maradékot 25 ml etilacetátban oldottuk, majd a terméket 3 x 10 ml vízzel extraháltuk. Vákuumban végrehajtott bepárlás után 85%-os termeléssel kaptuk az ikerionos szerkezetű cím szerinti vegyületet sárga gumiszerű anyag formájában. Infravörös spektrum: (film) 3400, 2500. 1790, 1695, 1625 cm'1. MMR spektrum: (D20) 0,83 [6H, triple«, J = 7 Hz, N(CH2CH2CH3):]. 1.6 [4H. multiplett. N(CH2CH3)2], 2.9 [5H, multiplett. 60—H, N(CH2CH2CH3)2], 3.25 (1H. kettős dublett, J = 18 Hz, J1 = 3 Hz. 6a-H). 3,75 (2H. dublett, J = 8 Hz, =CHCH2), 4,66 (1H, triple«, eltakaija a HÓD maximum, =CHCH2), 4,95 (1H, szingulett, —H), 5,72 (1H, dublett, J = 3Hz. 5—H). 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
