175028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-alkinil-androszt-4-én-származékok előállítására
7 175028 8 mennyiségben vett talkum, keményítő és magnézium-sztearát felhasználásával ismert módon sajtolt tablettákat készíthetünk. Farmakológiai vizsgálatok A farmakológiai vizsgálatokban kísérleti vegyidéiként a 1 l(3,17/3-hidroxi-21-metil-pregn-4-én-20-in-3- -ont (továbbiakban: A. termék), 1 10,17/3-dihidroxi-21- -etil-pregn-4-én-20-in-3-ont (továbbiakban: B. termék) és a 1 l(3,17(3-dihidroxi-21-metil-pregna-l ,4-dién-20- -in-3-ont (továbbiakban: C. termék), illetve összehasonlító vegyületként a hidrokortizont (1 1/3,17a21-trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion) használjuk, mégpedig olyan vizes oldatban d iszpergálva, amely 0,25% karboximetil-cellulózt és 0,20% Polysorbate 80 márkájú felületaktív anyagot (polioxietilén-szorbitán-monooleát 20 mól etilén-oxid tartalommal) tartalmaz. 1. Gyulladásgátló hatás orális beadás esetén A gyulladásgátló hatást a szokásos granuloma-teszttel vizsgáljuk, közelebbről a Meier R. és munkatársai által az Experientia, 6, 469 (1950) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egy alábbi változata szerint végezve a vizsgálatot. 100—110 g súlyú nőstény Wistar-patkányok mellkasának bőre alá két, egyenként 10-10 mg súlyú gyapot-pelletet implantálunk, és az implantálást követően azonnal megkezdjük az orális kezelést, amely két napon át tart és napi kétszeri beadást foglal magába. Az utolsó beadás után 16 órával, vagyis a harmadik napon az állatokat leöljük. A képződött granuloma-szövettel körülvett pelleteket frissen, majd 60 °C-on 18 órán át tartó állás után megmérjük. A granuloma súlyát úgy kapjuk, hogy a mért értékből levonjuk a gyapot eredeti súlyát. Az ADso-ben (vagyis a granuloma képződését 50%-ban gátló dózisban) kifejezett eredmények az alábbiak: AD5 0 A. termék 50 mg/testsúlykg B. termék 50 mg/testsúlykg C. termék 8 mg/testsúlykg Hidrokortizon . 15 mg/testsúlykg Következtetés: Az A. és a B. termék a granuloma gátlásában a hidrokortizonnál kevésbé hatásos. 2. Az A., B. és C. termék dermális aktivitásának vizsgálata A dermális hatást krotonolajjal kiváltott ödémán vizsgáljuk a Tonelli és munkatársai [Endocrinology, 77, 625 (1965)] által javasolt kísérleti módszert alkalmazva, vagyis az ödémát egereken az egyik fülbe krotonolajat adagolva váltjuk ki. A kísérletek során az egyik kísérleti csoportba tartozó egerek jobb fülébe krotonolaj oldatát juttatjuk be, míg a másik kísérleti csoportba tartozó egerek jobb fülébe olyan, krotonolajat is tartalmazó oldatot juttatunk, amelyhez hozzáadtuk a vizsgálni kívánt találmány szerinti vegyületet vagy a hidrokortizont. A kísérleti egerek bal fülébe semmiféle aayágot nem juttatunk. 4 6 óra elteltével a füleket levágjuk és súlyukat megmérjük. A jobboldali és a baloldali fül közötti súlykülönbség jellemző a gyulladás mértékére. A kapott eredményeket AC50-értékekben (azaz olyan koncentrációban, amely a kontrollállatokon krotonolajjal kiváltott ödéma súlyát felére csökkenti) fejezzük ki. AC50 mg/cm3-ben A. termék 0,6 B. termék 0,6 C termék 0,08 Hidrokortizon 2,5 Következtetés: Az A. és a B., de különösen a C. termék helyi alkalmazás esetén jóval hatásosabb a Hidrokortizonnál. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkenilcsoportot jelent, míg az A gyűrűben a szaggatott vonal l(2)-helyzetű lehetséges kettőskötésre utal — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az l(2)-helyzetben telített vegyületek előállítására valamely I1A általános képletű vegyületet — ahol K jelentése egy ketál vagy egy oxim formájában védett oxocsoport — vagy egy IIB általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - egy IV általános képletű alkinil-magnézium-halogeniddel - ahol Hal halogénatomot jelent és R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk/ majd a terméket savasan hidrolizáljuk, vagy b) valamely III általános képletű vegyületet - ahol az A gyűrűben levő szaggatott vonal az 1 ^-helyzetben lehetséges kettőskötésre utal — egy H—C^CR általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében. (Elsőbbsége: 1978. február 21.) 2. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és az A gyűrűben a szaggatott vonal helyén nincs kettőskötés — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely IIA általános képletű vegyületet - ahol K jelentése egy ketál vagy egy oxim formájában védett oxocsoport — vagy egy IIB általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport — egy IV általános képletű alkinil-magnézium-halogeniddel - ahol Hal halogénatomot jelent és R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a terméket savasan hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. február 22.) 3. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkenilcsoport és az A gyűrűben a szaggatott vonal l(2)-helyzetű lehetséges kettőskötésre utal - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet — ahol az A gyűrűben levő szaggatott vonal az l(2>helyzetben lehetséges kettőskötésre utal — egy H-C^CR általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése "a- tárgyi körben megadott ^ reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében. (B- sőbbsége: 1978. január 9:) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
