175022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-acetilénaril prosztaglandinok előállítására
15 175022 16 jük, majd 300 ml éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 2x150 ml 50%-os kálium-nátrium-tartarát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 3,0 g nyers 2-(5a-hidroxi-20 -(3^tetrahidropiran-2- -iloxiJ-4-fenil-1-butin il)-ciklopent-la-il)-acetal dehid-7- -félacetált (12) kapunk, amelyet 120 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk. A tiszta 2-(5a-hidr o x i - 2 ß - (3-{tetrahid ropiran-2 -iloxiJ-4-fenil-l -b utinil)-ciklopent-la-il)-acetaldehid-7-félacetál hozama 2,03 g-Hasonló módon alakíthatjuk át a 10. példa szerint előállítható többi vegyületet a megfelelő tetrahidropiran-2-iloxi-7-félacetál-származékokká. 12. példa 9 a - H i droxi-15 -(tetrahidropiran-2 -iloxi)-l 6-fenil-oj-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav (9) 6,20 g (14 mmól) 4-karboxi-n-butil)-trifenilfoszfóniumbromidot 20 ml száraz dimetilszulfoxidban feloldunk, és az oldathoz száraz nitrogénatmoszférában 11,7 ml (26,6 mmól) 2,27 mólos nátrium-metilszulfinilmetid-oldatot adunk. Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz 40°-on (olajfürdőn) 10 perc alatt 15 ml száraz dimetilszulfoxidban oldott 1,65 g (4,65 mmól) 2-[5a-hidroxi-2j3-(3- {tét rahidropiran-2-iloxi]-4-fenil-l-butinil)-ciklopent-la-il]-acetaldehid-7-félacetált csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percig 40°-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A bázisos vizes oldatot (200 ml) etilacetáttal (200 ml) befedjük, és erőteljes keverés mellett 1 n vizes sósavval kb. 3 pH-értékre savanyítjuk. A savas oldatot kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szilárd maradékig bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és 250 g 1. példa szerinti szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nagyobb Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 1,7 g 9a-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-w-tetranor-proszt-5-cisz-én-1 3-in-sav (9) a kapott termék. MMR-spektrum (CDC13) 5-értékek: szingulett 7,34 (5H) (fenil-protonok), multiplett 5,65—5,25 (2H) (olefines protonok), dublett 3,03 (2H) (benzil-protonok) és széles szingulett 6,32 (2H), multiplettek 5,20-5,00 (1H), 4,75-4,32 (1H), 4,30-4,04 (1H) és 3,80—1,20 (20H) (maradék protonok). Hasonló módon alakíthatjuk át a 11. példa szerint előállítható többi vegyületet a megfelelő 9a-hidroxi-1 5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-aril-co-tetranorproszt-5-cisz-én-13-in-savakká. A fenti példa szerinti előállított vegyületeket a 30—34. példák szerinti eljárásokkal a megfelelő 15-oxo-l l-dezoxi-PGF2a-analógokká alakíthatjuk. A példa szerinti vegyületeket (9) továbbá hidrolizálhatjuk a 26. példa szerinti eljárással a megfelelő 11-dezoxi-PGF2 a-analógokká. Az így előállított 11-dezoxi-PGF2a-analógokat a 15., 27. és 28. példák szerinti eljárásokkal a megfelelő észterekké alakíthatjuk. 13. példa 9-Oxo-15-(tetrahidropiran-2-íloxi)-16-fenil-co-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav 990 mg (2,25 mmól) 9a-hidroxi-15-(tetrahidropiran-2 ^-iloxi)-16-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (9) 45 ml acetonban feloldunk, és az oldathoz száraz nitrogénatmoszférában —10°-on 0,91 ml (2,47 mmól) 2,67 mólos Jones-reagenst adunk. A reakciókeveréket 10 percig -10°-on tartjuk, majd 350 ml etilacetátba öntjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 933 mg nyers 9-oxo-15 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil -co-tet ranor-proszt-5-cisz-én-13-in-savat kapunk. Hasonló módon alakíthatjuk át a 12. péda szerint előállítható többi vegyületet a megfelelő 9-oxo-származékokká. 14. példa 9 -0 xo-15 -hidroxi-16-fenil-oj-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav (12) 933 mg (2,2 mmó) 9-oxo-15-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16 -fen il -cu-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13-in-savat jégecet-víz 65:35 arányú keverékének 50 ml-ében feloldunk, az oldatot nitrogénatmoszférában 27 °-on három napig keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. Az így kapott nyers olajat 65 g szilikagélen (Mallinckrodt CC-7 100—200 mesh) kromatografálva tisztítjuk. A kevésbé poláris szennyezések eluálása után 450 mg 9-oxo-15-hidroxi-16-fenil-co-tetranor-proszt-5-én-l3-in-savat (12) kapunk. MMR-spektrum (CDCI3) 5-értékek: szingulett 7,30 (5H) (fenil-protonok), széles szingulett 6,56 (2H) (sav és hidroxi-protonok), multiplett 5,55-5,23 (2H) (olefines protonok), dublett 2,94 (2H) (benzil-protonok), triplett 4,59 (1H) és multiplett 2,80-1,30 (14H) (maradék protonok). IR-spektrum (CHC13): 1700 cm-1 (karbonsav) és 1730 cm-1 (keton) abszorpciókat mutat. Hasonló módon alakíthatjuk át a 13. példa szerint előállítható vegyületeket a megfelelő 11-dezoxi-PGF2-analógokká. 15. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6-fenil-oj-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-p-bifenil il-észter 106 mg (0,3 mmól) 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-fenil-co-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-in-savat és 510 mg (3 mmól) p-bifenil-alkoholt 30 ml metilénkloridban feloldunk, és az oldathoz 93 mg (0,45 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot rotációs bepárlással koncentráljuk, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A kevésbé poláris szennyezések eluálása után 9-oxo-15 -hidroxi-16-fenü-w-tetranor-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav-p-bifenilil-észtert kapunk. Hasonló módon alakíthatjuk át a 14., 25., 26., 30. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
